中藥霧化吸入輔助治療呼吸機相關性肺炎的Meta分析

董群亞 吳琦琪 胡漢通 高宏

1.浙江康復醫療中心 杭州 310052 2.浙江中醫藥大學 3.浙江中醫藥大學附屬第三醫院

呼吸機相關性肺炎（ventilator-associated pneumonia，VAP）是指患者在建立人工氣道及應用機械通氣48 h以上，或撤機拔管48 h內發生的肺部感染，是機械通氣最常見的嚴重并發癥之一[1]，其發病主要與機械通氣或外源性氣管插管有關[2]。VAP不僅會導致脫機困難，延長住院治療時間，增加醫療費用，還會加劇原發病進展，嚴重者甚至導致死亡[3-4]。流行病學調查顯示，重癥監護室（intensive care unit，ICU）機械通氣患者VAP的發病率為9.7%～48.4%，病死率高達21.2%～43.2%[5]。 國外數據顯示，ICU患者中VAP的發病率為2.5%～40.0%。早期診斷、早期治療，避免過度使用抗生素，對改善VAP的預后，節省醫療費用極其重要[6-7]。中藥霧化吸入直接作用于氣道表面感受器，能夠有效抑制炎癥，縮短機械通氣時間，提高治愈率，而且操作方法簡單，不良反應少。近年來，多位學者對中藥霧化吸入輔助治療VAP進行了臨床隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）研究，證實其臨床療效和患者預后良好，而且不良反應輕微。因此，本文全面檢索了國內外相關文獻，對中藥霧化吸入輔助治療VAP的RCT進行Meta分析，旨在為臨床提供更充分的循證醫學依據。

1 資料和方法

1.1 納入和排除標準

1.1.1 研究類型 已公開發表的RCT，無論是否采用盲法。

1.1.2 研究對象 符合VAP診斷，診斷標準參考美國感染監測系統制訂的標準：（1）體溫＞38℃或＜36℃；（2）外周血白細胞＞10.0×109/L或＜4.0×109/L；（3）氣道有膿性痰，并培養出呼吸道病原菌；（4）肺部出現滲出性體征，或聽診聞及干濕性啰音；（5）影像學檢查肺部出現新的浸潤病變，或原有病變范圍增大[8]。

1.1.3 干預措施 兩組采用相同基礎治療，試驗組同時給予中藥霧化吸入。

1.1.4 結局指標 （1）臨床總有效率：臨床總有效率（%）=（痊愈例數+顯效例數+有效例數）/總例數×100%；（2） 白細胞水平；（3） 降鈣素原（procalcitonin，PCT）水平；（4）ICU住院時間；（5）氧合指數。

1.1.5 排除標準 （1）綜述、會議文獻、病例報道及動物實驗類文獻；（2）霧化吸入中藥用于VAP的預防；（3）中藥給藥途徑非霧化吸入；（4）數據無法提取或重復發表的文獻；（5）采用其他評價療效的指標；（6）回顧性研究；（7）非中、英文語種文獻；（8）試驗組采用中成藥治療。

1.2 文獻檢索、篩選及資料提取 檢索時限均為建庫到2021年4月，英文文獻檢索詞選擇“Traditional Chinese medicine”“Inhalation”“Pneumonia”等；中文文獻檢索詞為“中藥”“吸入”“肺炎”等。計算機檢索英文數據庫：PubMed、Cochrane Library、Web of Science、Clinical Trials；中文數據庫：中國知網（China National Knowledge Infrastructure，CNKI）、 維普數據庫 （Database forChinese TechnicalPeriodicals，VIP）、萬方數據庫、中國生物醫學文獻數據庫（Chinese Biomedical Literature Database，CBM）， 全面收集中藥霧化吸入輔助治療VAP的RCT。以數據庫PubMed為例，檢索策略見圖1。

圖1 PubMed檢索策略

由兩名研究者采用參考文獻管理軟件EndNote進行獨立文獻篩選、提取資料并交叉核對，并追溯研究的參考文獻和報告，如有分歧，交由第三方協助解決。數據提取主要包括納入文獻的基本資料、試驗組與對照組的干預措施、結局指標等。

1.3 文獻質量評價與數據分析 按照Cochrane系統評價員手冊5.1.0，通過6大評價項目（隨機方法、分配序列隱藏、盲法實施、不完整數據偏倚、選擇性報告、其他偏倚）對納入RCT的偏倚風險進行評價。Meta分析采用RevMan 5.4，顯著性水平設置為P=0.05，對納入研究的異質性進行評估，若I2≥50%、P≤0.1，采用隨機效應模型，否則選擇固定效應模型。計數資料采用比值比 （odds ratio，OR） 和95%可信區間（confidence interval，CI）表示，計量資料采用加權均數差（mean difference，MD）和95%CI表示。 用漏斗圖分析是否存在發表偏倚。

2 結果

2.1 文獻檢索和篩選結果 初檢剔除重復文獻463篇后，對余下的1 476篇文獻進行二次篩選，最終納入文獻共12篇[9-20]。文獻篩選流程及結果見圖2。

圖2 文獻篩選流程及結果

2.2 納入研究基本特征 納入的12篇研究[9-20]均來自國內，共計909例VAP患者，其中試驗組、對照組分別為457例和452例。納入文獻的基本情況見表1。

表1 納入研究的基本特征

2.3 納入研究質量評價 納入的12篇文獻[9-20]均提及隨機分組，其中5篇[9，11，14，17-18]使用隨機數字表法隨機分組，1篇[13]使用拋硬幣法隨機分組，1篇[10]按就診順序號隨機分組，其余5篇[12，15-16，19-20]均未說明具體隨機方法，也未提及隱蔽分組的方法。12篇文獻[9-20]均進行了組間基線比較，且基線相似度良好。納入的12篇文獻中4篇[12-14，18]提及藥物不良反應，但未進行意向性分析，且未提及采取任何措施保證受試者依從性。納入研究的質量評價見圖3。

圖3 納入文獻偏倚風險評估圖

2.4 Meta分析結果

2.4.1 臨床總有效率 共7個研究[9-11，13-14，19-20]報道了臨床總有效率。異質性檢驗顯示研究間無異質性（I2=0%，P=0.91），采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示試驗組的臨床總有效率顯著高于對照組[OR=4.27，95%CI（2.53，7.20），P＜0.00001]。 見圖4。

圖4 臨床總有效率Meta分析

2.4.2 白細胞水平 共6個研究[9-13，20]報道了白細胞水平。異質性檢驗顯示異質性較高（I2=58%，P=0.04），進一步尋找異質性來源，發現刪除莊雅娟等[20]的研究后，異質性明顯降低（I2=18%，P=0.30）。其原因可能在于莊雅娟等[20]的研究中VAP為耐藥鮑曼不動桿菌所致，抗生素選用絕大多數革蘭陰性菌極為敏感的替加環素，可能明顯降低白細胞水平。數據合并后，采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示，霧化吸入中藥VAP患者的白細胞水平顯著低于對照組[MD=-1.11，95%CI （-1.40，-0.81），P＜0.00001]。見圖5。

圖5 白細胞水平Meta分析

2.4.3 PCT水平 共6個研究[10-13，17-18]報道了PCT水平。 異質性檢驗提示各研究間異質性較低（I2=0%，P=0.69），采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示，霧化吸入中藥可顯著降低VAP患者的PCT水平[MD=-0.49，95%CI（-0.59，-0.40），P＜0.00001]。見圖6。

圖6 PCT水平Meta分析

2.4.4 ICU住院天數 共5個研究[14-18]報道了ICU住院天數。異質性檢驗結果顯示文獻間異質性較低（I2=27%，P=0.24），采用固定效應模型進行Meta分析。Meta分析結果顯示，試驗組VAP患者的ICU住院天數顯著短于對照組[MD=-2.70，95%CI（-3.13，-2.27），P＜0.00001]。 見圖7。

圖7 ICU住院時間Meta分析

2.4.5 氧合指數 共4個研究[15-18]報道了氧合指數情況。異質性檢驗結果顯示文獻間異質性較低（I2=33%，P=0.21），采用固定效應模型進行Meta分析。結果提示，試驗組氧合指數顯著高于對照組[MD=52.07，95%CI（47.44，56.71），P＜0.00001]。 見圖8。

圖8 氧合指數Meta分析

2.5 不良反應發生情況 納入的12篇文獻中，8篇文獻未提及有無不良反應，4篇文獻[12-14，18]提及了不良反應發生情況，其中劉妮妮等[14]研究報道7例患者發生不良反應，其中惡心嘔吐4例、輕度皮疹2例、胃部不適1例，均無需特殊治療，無嚴重不良反應發生，其余3篇文獻未報道嚴重不良反應。

2.6 敏感性分析與發表偏倚 選取“臨床總有效率”這一指標進行發表偏倚分析，通過倒漏斗圖顯示兩側對稱性差，明顯偏向左側，提示納入研究存在發表偏倚。見圖9。

圖9 臨床總有效率比較漏斗圖

3 討論

VAP是最常見的醫院內感染之一，不僅會延長患者ICU住院時間，而且明顯增高患者病死率，可高達14%～50%[8]，若伴有2種或2種以上病原菌感染及多重耐藥菌感染，患者的病死率將增加至75%，嚴重威脅患者的生命[21]。中藥霧化吸入治療VAP療效顯著，而且操作簡便，不良反應少。經過辨證論治，針對患者不同的證型，予以不同的中藥煎劑霧化吸入治療，能夠達到清宣肺氣、止咳平喘的目的。

本次Meta分析共納入12項研究，總病例數909例，包括試驗組457例、對照組452例，比較了中藥霧化吸入聯合基礎治療與單純基礎治療的臨床總有效率和預后情況。分析結果提示，與基礎治療比較，中藥霧化吸入聯合基礎治療能夠提高療效，且不良反應輕微，顯示了中藥霧化吸入在肺部重癥感染領域的應用前景及安全性。具體而言，中藥霧化吸入治療的臨床總有效率明顯優于對照組，而且能夠提高患者氧合指數，降低白細胞、PCT水平，縮短ICU住院時間。

本研究存在一定的局限性：（1）漏斗圖提示存在潛在的發表偏倚，說明應謹慎看待中藥霧化吸入的臨床療效；（2）納入的所有文獻均未實施分配隱藏和盲法，個別文獻未明確如何產生隨機序列；（3）均為單中心研究，樣本量偏少。

綜上所述，本研究提示聯合中藥霧化吸入輔助治療VAP患者，可提高臨床療效并改善預后，且不良反應輕微，值得臨床推廣。但由于本研究的局限性，仍需設計大樣本、高質量、多中心的臨床RCT進一步驗證上述結論。另外，本研究僅納入了較常規的觀察指標，未來的研究可進一步納入肺功能、急性生理與慢性健康狀況評分Ⅱ、臨床肺部感染評分（clinical pulmonary infection score，CPIS）等觀察指標，以利于得出更客觀的分析結果。