穴位貼敷治療兒童咳嗽變異性哮喘有效性及安全性的系統評價

李盼盼， 吳力群， 路晨， 徐方蔚， 陳宇航

咳嗽變異性哮喘(cough variant asthma,CVA)是一種特殊類型的哮喘，咳嗽是其唯一或主要的臨床表現，雖沒有明顯的氣促或喘息等癥狀，但存在氣道高反應性[1]。中醫藥治療CVA具有較好的臨床療效，復發率低且副作用小[2]。中藥穴位貼敷療法歷史悠久，其治療小兒呼吸系統疾病的報道逐年增多且療效確切，因小兒肌膚嬌嫩，易于施治，在臨床應用中逐漸推廣[3]。本研究旨在對穴位貼敷治療兒童CVA的臨床隨機對照試驗(randomized controlled trials，RCTs)進行Meta分析，以期為穴位貼敷治療CVA提供科學的循證醫學證據。

1 資料與方法

1.1 資料來源 采用計算機和手工相結合檢索。計算機檢索自建庫至2020年2月中國期刊全文數據庫(CNKI)、萬方數據庫、維普全文期刊數據庫(VIP)、中國生物醫學文獻數據庫(CBM)、PubMed、Cochrance Library、EMBase數據庫，各庫交叉檢索，檢索后若不能獲取全文的文獻通過北京中醫藥大學圖書館手工檢索紙質文獻獲取。

1.2 檢索策略 CNKI、萬方數據庫、VIP和CBM中檢索主題詞或關鍵詞為“穴位貼敷”AND“咳嗽變異性哮喘”；PubMed、Cochrance Library、EMBase數據庫中MeSH為“acupoint application” AND “cough variant asthma”。

1.3 納入標準 (1)研究類型：采用隨機對照的臨床試驗；(2)研究對象：符合公認的臨床診斷標準，納入對象為2～18歲患兒，種族、性別、病程均不限，基線具有可比性；(3)干預措施：對照組采用中藥或西藥治療，治療組在對照組的基礎上聯合中藥穴位貼敷治療，穴位貼敷的藥物組成、選穴、治療療程、治療時間均不限；(4)結局指標：具有規范的療效評價指標，所納入的文獻至少包含以下指標其中一項。總有效率；肺功能：1秒用力呼氣容積(forced expiratory volume in one second，FEV1)、呼氣峰流速值(peak expiratory flow，PEF)、第一秒用力呼氣量/最大肺活量(forced expiratory volume in one second/forced vital capacity，FEV1/FVC)，哮喘控制測試(asthma control test，ACT)；免疫功能：血清IgM、IgG、IgA、IgE；遠期療效：復發率、復發咳嗽消失時間。

1.4 排除標準 (1)試驗設計不夠嚴謹，未嚴格設置對照組；(2)干預措施中使用穴位貼敷聯合其他外治療法，或研究對象合并其他呼吸系統疾病；(3)無法獲取結局指標的文獻；(4)重復發表的文獻。

1.5 資料提取方法 將各數據庫檢索到的文獻導入NoteExpress 3.0軟件，并進行查重。根據研究內容需求編制資料提取表，由2名研究者獨立篩選，提取資料，交叉核對。篩選分為3步：(1)初篩：根據文獻篇名及摘要進行初步篩選；(2)二篩：按照納入標準和排除標準閱讀全文，排除不符合要求文獻；(3)最終確定選用文獻。若意見存在分歧需第3名研究者參與共同討論解決問題。若數據缺失，盡可能與文獻作者聯系獲取完整信息。確定選用文獻后應用Excel軟件進行基本信息提取，提取內容包括:文獻篇名、作者、時間、隨機方法、盲法、隨訪、有效例數和總例數、基線水平、診斷標準、納入標準及排除標準、干預措施、療效評價標準及指標、安全性、遠期療效等。

1.6 偏倚風險評價 按照Cochrance Handanbook 5.1評價標準條目和工具對選定文獻的偏倚風險進行評估[4]。由2名評價員獨立評價，完成評價后進行交叉核對，若有分歧需協商判定。評價條目分別是：(1)隨機序列的產生；(2)分配隱藏；(3)對研究者和受試者盲法實施；(4)對結局指標評價盲法實施；(5)結果數據完整性；(6)選擇性報告研究結果；(7)其他偏倚來源。對以上幾項條目進行“high”,“low”,“unclear”的評價。

1.7 數據分析 采用Cochrane協作網提供的RevMan 5.3軟件進行統計分析。二分類變量采用比值比(odds ratio,OR)表示，連續型變量采用均數差(mean difference,MD)表示，區間估計均采用95%置信區間(confidence interval,CI)，以P<0.05為差異有統計學意義。采用Q統計量和I2值判斷納入研究的異質性，當P>0.1且I2<50%時，認為無統計學異質性，采用固定效應模型進行Meta分析，反之表示存在統計學異質性，需要核對錄入數據，無誤時再根據可能出現的異質性因素進行亞組分析或敏感性分析以消除異質性。若仍存在統計學異質性，但存在臨床同質性，則采用隨機效應模型進行Meta分析。如異質性過大或臨床認為不宜合并，采用描述性分析。當合并結局指標的文獻數量>10篇時，可采用漏斗圖分析發表偏倚。

2 結果

2.1 文獻篩選流程 按檢索策略共檢索到231篇中文文獻，0篇英文文獻，將各數據庫題錄導入NoteExpress 3.0文獻管理軟件，查重后排除114篇文獻，通過閱讀題目及摘要排除與本研究無關文獻22篇，根據納入排除標準閱讀全文后，排除77篇文獻，最終納入18篇文獻[5-22]。文獻篩選流程圖及結果見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 納入文獻基本特征 納入的18篇中文文獻[5-22]，共1 407例CVA患兒。納入文獻基本特征見表1。

表1 納入文獻基礎情況

2.3 納入研究偏倚風險評估結果 見圖2。

圖2 納入研究偏倚風險圖

2.4 文獻評價

2.4.1 文獻質量評價 采用改良版Jadad評分表，均為低質量文獻。納入的18篇RCT研究中，有6篇

文獻[8-9,12,15,20,22]采用隨機數字表法，1篇文獻[11]采用抽簽法，其余11篇文獻均未交代具體隨機方法。所有納入的研究中1篇文獻[10]采用單盲法，1篇文獻[15]統計數據采用盲法，其余16篇文獻均未采用隨機化隱藏和盲法，18篇RCT研究中均未交代撤出和退出。

2.4.2 標準評價 納入標準：所納入的18篇文獻中有14篇具有明確的西醫診斷標準，5篇文獻[5,11,13,17,20]采用2008年版的兒童支氣管哮喘診斷與防治指南，1篇文獻[15]采用2016年版的兒童支氣管哮喘診斷與防治指南，1篇文獻[22]采用2003年版的兒童支氣管哮喘防治常規，4篇文獻[6,9,14,16]采用2013年版的兒童慢性咳嗽診斷與治療指南，1篇文獻[18]采用2009年版咳嗽診斷與治療指南，1篇文獻[21]采用沈曉明主編的第七版《兒科學》，1篇文獻[19]采用2002年版薛辛東主編的《兒科學》，剩余4篇未明確闡述西醫診斷標準來源。療效評定標準：所納入的18篇文獻中有3篇文獻[6,17,21]采用2002年版中藥新藥臨床指導原則，3篇文獻[14,15,20]采用1994年版中醫病證診斷療效標準，8篇文獻[5,7,9-12,16,19]采用了自擬的療效評價標準，1篇文獻[13]采用2008年版兒童支氣管哮喘防治指南中ACT評分。

2.4.3 基線可比性 納入的18篇文獻中，其中12篇文獻[5,6,9,11-18,22]提出患兒性別、年齡、病程基線一致，具有可比文獻，5篇文獻[7,8,10,19,20]描述患兒性別、年齡基線一致，具有可比性，1篇文獻[21]未明確描述。

2.4.4 干預措施 納入的18篇文獻中14篇文獻[5-7,10,12-16,18-22]試驗組均為西藥治療聯合中藥穴位貼敷干預，對照組為西藥治療；4篇文獻[8- 9,11,17]試驗組為中醫辨證治療聯合中藥穴位貼敷干預，治療組為中醫辨證治療。從納入文獻來看，臨床同質性較高，但尚需進行統計學異質性檢驗。

2.4.5 不良反應、安全性評價和遠期療效的報道 所納入的18篇文獻中，僅有2篇文獻[7,15]報告了貼敷后出現的不良反應及發生率,不良反應主要表現為皮膚瘙癢、燒灼感、小水泡、局部消毒后癥狀緩解。在遠期療效的觀察方面，5篇文獻[11,14-17]進行了隨訪，5篇文獻[9,11,13,14,18]專門評價了隨訪的復發率或復發次數。

2.5 Meta分析結果

2.5.1 總有效率 所納入的18篇文獻中有14篇文獻[5-9,11,12,14-17,19-21]報告了穴位貼敷治療兒童CVA的總有效率，共1 052例患兒。對14篇文獻總有效率指標進行異質性分析，各研究間具有較好的同質性(P=0.84,I2=0%)，采用固定效應模型分析，結果顯示治療后試驗組總有效率明顯高于對照組，差異有統計學意義[OR=3.81，95%CI(2.62,5.54)，Z=6.98，P<0.000 01]。見圖3。

圖3 穴位貼敷治療CVA總有效率的Meta分析森林圖

2.5.2 肺功能指標及ACT評分 所納入的18篇文獻中有2篇文獻[6,13]報告了研究對象的肺功能及ACT評分，共215例患兒。2篇文獻中3項肺功能指標及ACT評分均具有較好的同質性，均采用固定效應模型分析，結果顯示治療后試驗組FEV1%、FEV1/FVC、PEF值、ACT評分均明顯高于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)。見表2、圖4～7。

圖4 穴位貼敷治療CVA對FEV1%影響的Meta分析森林圖

表2 穴位貼敷治療CVA對肺功能指標及ACT評分影響的Meta分析結果

2.5.3 免疫球蛋白指標 所納入的18篇文獻中有3篇文獻[6,9,16]報告了IgM、IgG，4篇文獻[6,9,12,16]報告了IgE,2篇文獻[6,16]報告了IgA。4項免疫球蛋白指標均無統計學的異質性，均采用固定效應模型分析，結果顯示療后治療組的IgM、IgG、IgA均明顯高于對照組，IgE低于對照組，差異均有統計學意義。見表3、圖8～11。

圖5 穴位貼敷治療CVA對FEV1/FVC影響的Meta分析森林圖

圖6 穴位貼敷治療CVA對PEF值影響的Meta分析森林圖

圖7 穴位貼敷治療CVA對ACT評分影響的Meta分析森林圖

表3 穴位貼敷治療CVA對免疫球蛋白影響的Meta分析結果

圖8 穴位貼敷治療CVA對IgM影響的Meta分析森林圖

圖9 穴位貼敷治療CVA對IgG影響的Meta分析森林圖

圖10 穴位貼敷治療CVA對IgA影響的Meta分析森林圖

圖11 穴位貼敷治療CVA對IgE影響的Meta分析森林圖

2.5.4 遠期療效 所納入的18篇文獻中，有3篇文獻[11,18,22]報告了隨訪期間的復發率，3篇文獻[9,17,18]報告了復發咳嗽消失時間。兩項遠期療效指標均具有同質性，均采用固定效應模型分析，結果顯示隨訪期間治療組復發率及復發咳嗽消失時間均低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表4、圖12～13。

表4 穴位貼敷治療CVA的遠期療效Meta分析結果

圖12 穴位貼敷治療CVA復發率的Meta分析森林圖

圖13 穴位貼敷治療CVA復發咳嗽消失時間的Meta分析森林圖

2.5.5 偏倚分析 通過對穴位貼敷療法治療兒童CVA的有效率做漏斗圖，發現所納入的研究的點均位于95%可信區間內，集中分布圖形的中部，左右分布基本對稱，發表偏倚可能性較低，見圖14。

圖14 穴位貼敷治療CVA總有效率的Meta分析漏斗圖

3 討論

慢性咳嗽是兒科的常見病及多發病，在我國兒童慢性咳嗽病因調查中，CVA居首位約占41.95%[23]。近些年受環境影響CVA發病率呈上升趨勢[24]，未經治療的CVA患者約30%可轉化為典型哮喘[25]。目前，兒童CVA的臨床治療多推薦使用吸入性糖皮質激素或白三烯受體拮抗劑或兩者合用，療程至少8周[26]。長期規范治療CVA具有一定療效，但長期藥物治療存在一定的副作用，且費用高，患兒依從性相對較差，突然停藥不利于CVA治療[27]。中醫將CVA歸為“風咳”“哮咳”，治療方案采用辨證論治原則，內外兼治[28]。《理瀹駢文》曾言：“外治之理即內治之理，……雖治于外，無殊治在內也。”外治法與內治法可互為補充，相互協調。關于CVA的外治療法中穴位貼敷由來已久，可直接作用于人體的特定穴位，其綜合藥物、腧穴、經絡等多重效應將藥效直達病所。經皮給藥避免了胃腸道消化液及肝臟首過效應，同時也規避了“峰谷現象”，此外皮膚組織結構中的間層具有儲存能力，可使藥物進入人體組織的血液濃度曲線平緩而持久[29-30]。小兒肌膚嬌嫩，細胞外液含量較多，年齡越小，肌膚對藥物的滲透性越好，效果愈明顯。王烈認為CVA病因病機與哮喘相似，皆因外邪觸動伏痰所致[31]。小兒臟腑嬌嫩，形氣未充，肺脾腎三臟常不足，水液代謝輸布障礙，津液停聚生痰內伏，外邪引動伏痰，氣因痰阻，痰隨氣升，相互搏結影響肺的宣降，久咳不已。清代《張氏醫通》提到應用白芥子搗爛外敷治療宿痰冷哮。綜合分析所納入文獻中穴位貼敷的基礎藥物多選用白芥子、細辛、甘遂、延胡索等辛溫發散之藥。白芥子性辛溫，歸肺胃經，具有溫肺化痰的作用，相關研究表明白芥子在貼敷劑中藥效可迅速滲透肌膚，穩定釋放[32]。細辛性辛溫，歸心、肺、腎經，具有溫肺化飲等功效，細辛揮發油可抑制炎癥介質的釋放，降低組胺含量，對抗組胺或前列腺素E引起的毛細血管通透性增加[33]。甘遂性苦寒，歸肺腎脾經，具有瀉水逐飲的功效。延胡索味辛苦，性溫，歸肝、胃經，具有理氣，止痛，活血，散瘀之功。四藥合用具有豁痰利氣，溫肺止咳之效。穴位貼敷位置多選取肺腧穴，定喘穴，脾虛，腎虛等，背部腧穴與交感神經關系密切，刺激腧穴可以興奮交感神經，降低迷走神經的緊張度，具有解痙止咳的作用[34-35]。此外貼敷位置還可根據患兒具體情況進行加減。

在Meta分析的結果中，穴位貼敷聯合中藥或西藥治療CVA患兒總有效率優于單獨應用中藥或西藥。在肺功能及ACT評分方面，治療后試驗組FEV1、FEV1/FVC、PEF值、ACT評分均優于對照組，說明穴位貼敷療法具有改善CVA患兒肺通氣功能作用，且可以提高患兒生活質量。在遠期療效方面，隨訪期間治療組的復發率和復發咳嗽消失時間明顯低于對照組，說明穴位貼敷療法在治療CVA患兒遠期療效具有一定的優勢可明顯降低復發率，縮短復發病程。Meta分析結果表明治療后試驗組IgM、IgG、IgA，明顯高于對照組，IgE值明顯低于對照組，說明穴位貼敷療法具有調節CVA患兒免疫功能，提高機體免疫力的作用。張曉燕等[36]認為CVA患兒多伴有不同程度的免疫功能低下，易反復發作。中藥穴位貼敷在治療小兒呼吸系統疾病主要也是通過調節免疫細胞、免疫球蛋白、細胞因子及神經-內分泌系統發揮作用[3]。

本研究存在不足及展望。通過本研究發現：目前關于穴位貼敷治療兒童CVA的文獻存在如下問題：(1)研究證據強度較低，部分文獻未具體說明隨機方法，多中心研究及盲法使用欠缺，且研究樣本量較少，未具體闡明樣本量的估算依據可能存在選擇性偏倚。(2)干預措施，療程，穴位貼敷具體藥物等不完全一致，且研究結果的評判標準也不盡相同，可能對文獻的整體評價造成一定的偏倚。(3)大部分文獻未詳細記錄穴位貼敷的不良反應，部分文獻雖進行了隨訪，但未評估復發率。針對以上存在問題進行如下展望：(1)今后應當加強實施多中心、大樣本的RCT研究，并合理增加盲法的使用，嚴格評估樣本量；(2)今后在臨床試驗中納入對象采用認可度高的診斷標準，規范療效判定標準，統一穴位貼敷的藥物組成、貼敷穴位、療程；(3)應當更加詳細地記錄試驗過程中穴位貼敷所引起的不良反應及處理方法，并對其發生原因進行分析，在隨訪過程中嚴格計算復發率，評估穴位貼敷不良反應發生率及遠期療效。

綜上所述，基于目前證據穴位貼敷聯合西藥或中藥治療兒童CVA總有效率優于單獨使用中藥或西藥，可改善肺通氣功能，調節機體免疫狀態，具有較好的遠期療效。但納入研究證據等級不高，未來仍需進一步開展大樣本，多中心RCT試驗證實本結論。