含活潑次甲基的烯基硼酸酯類化合物的設計與合成

蔣 燕, 唐 攀, 文 龍, 楊 義

(四川輕化工大學 化學與環境工程學院,四川 自貢 643000)

有機合成是有機化學最重要的研究方向之一,其研究內容滲透到材料、生命、醫藥、農業、能源、環保等各個領域。例如,新藥研發速度依賴先進化學合成技術快速、大量合成先導化合物、候選藥物以及最終的藥物分子[1]；先進聚合物材料性能在很大程度上取決于所采用小分子單體的性質,除了采用新的聚合方法外,其每一次飛躍發展都與所用聚合單體的發展密切相關。因此,開發新型試劑以及有機合成子、發展新穎、高效合成技術,能夠助推原始創新藥物快速發展；同時為先進聚合物材料提供多樣的單體[2]。

具有強親核性的活潑亞甲基、活潑次甲基類化合物(1,3-二羰基化合物、2-吲哚酮類化合物、吡唑啉酮類化合物等)參與的親核加成反應在過去20年內得到了廣泛地研究,已經成為構建手性碳—碳、碳—雜鍵的重要合成方法[3-10]。有機硼試劑(芳基硼酸/硼酸酯、烯基硼酸/硼酸酯、硼酸鹽等)由于其穩定性和多官能團容忍性,在金屬催化的交叉偶聯反應(Suzuki-Miyaura偶聯[11-14]、Chan-Evans-Lam偶聯[15-16])、無金屬催化劑參與交叉偶聯反應[17]、Hayashi-Miyaura反應[18-20]、Miyaura硼化反應[21]中有廣泛應用。此外,有機硼試劑參與的反應被廣泛應用于生物活性物質的后期修飾。

基于上述兩個高活性且具有廣泛反應活性的官能團,本文設計、合成了一類含有含活潑次甲基的烯基硼酸酯類化合物(Scheme 1)。首先,在氫氯二茂鋯催化下實現頻哪醇硼烷對3-溴丙炔的硼氫化加成反應,合成3-溴丙烯基頻哪醇硼烷1,然后在堿的作用下1與氧化吲哚或β-酮酸酯進行親核取代反應,合成了系列含活潑次甲基的烯基硼酸酯類化合物2和3,收率65%～89%,其結構經1H NMR,13C NMR和HR-MS表征。

Scheme 1

Scheme 2

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

RY-2型顯微熔點儀(溫度未校正)；Bruker-600 MHz型核磁共振儀(CDCl3或DMSO-d6為溶劑,TMS為內標)；MicroTMQ-TOF型高分辨質譜儀。

THF以二苯甲酮作指示劑,金屬鈉存在下在N2中蒸餾獲得；其余所用試劑均為分析純或化學純。

1.2 合成

(1) 3-溴丙烯基頻哪醇硼烷(1)的合成

氮氣保護下,在干燥的Schlenk瓶中加入氫氯二茂鋯127 mg(0.5 mmol)和3-溴丙炔0.7 mL(8.1 mmol),攪拌下滴加頻哪醇硼烷1.4 mL(9.6 mmol),滴畢,升溫至60 ℃,反應10 h。反應液經硅膠柱層析(洗脫劑：石油醚)純化得化合物1。

(2) 氧化吲哚基取代的烯基硼酸酯(2a～2d)的合成(以2a為例)

氮氣保護下,在干燥的Schlenk瓶中加入2-吲哚酮0.133 g(1 mmol)和THF 5 mL, 冷卻至-40 ℃,緩慢滴加正丁基鋰溶液(2.5 M in Hexane)0.8 mL(2 mmol),滴畢,繼續反應30 min；滴加10.25 g的THF(2 mL)溶液,緩慢升溫至室溫,反應2 h。反應完成后,將反應瓶置于冰水浴中,緩慢滴加飽和氯化銨溶液淬滅反應,用乙酸乙酯(3×5 mL)萃取,合并有機相,依次用飽和食鹽水(20 mL)洗滌,無水硫酸鈉干燥,減壓蒸除溶劑,殘余物經硅膠柱層析(洗脫劑：石油醚/乙酸乙酯=4/1,V/V)純化得化合物2a。

用類似方法合成2b～2d。

2a： 白色固體,收率76%;1H NMR(DMSO-d6)δ: 10.41(s, 1H), 7.14～7.19(m, 2H), 6.82～6.97(m, 1H), 6.81(d,J=7.5 Hz, 1H), 6.30～6.41(m, 1H), 5.36(d,J=17.9 Hz, 1H), 3.59(t,J=5.9 Hz, 1H), 2.75～2.82(m, 1H), 2.53～2.60(m, 1H), 1.15(s, 12H);13C NMRδ: 179.58, 149.48, 141.41, 129.45, 128.11, 124.76, 122.42, 109.80, 109.77, 83.36, 45.16, 37.03, 24.91, 24.88; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C17H22BNO3Na{[M+Na]+}322.1585, found 322.1584。

2b: 白色固體,收率65%;1H NMR(CDCl3)δ: 8.64(m, 1H), 7.14(t,J=8.0 Hz, 1H), 6.97(dd,J=8.2 Hz, 0.6 Hz, 1H), 6.79～6.74(m, 1H), 6.33(dt,J=17.8 Hz, 6.9 Hz, 1H), 5.51(d,J=17.8 Hz, 1H), 3.71～3.64(m, 1H), 3.20～3.10(m, 1H), 3.00(dddd,J=14.5 Hz, 6.7 Hz, 4.1 Hz, 1.3 Hz, 1H), 1.18(s, 12H);13C NMRδ: 178.70, 147.36, 143.10, 131.05, 129.53, 126.11, 123.18, 108.28, 108.23, 83.22, 46.06, 34.24, 24.81, 24.79; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C17H22BClNO3{[M+H]+}334.1376, found 334.1380。

2c: 白色固體,收率79%;1H NMR(CDCl3)δ: 8.57～8.73(m, 1H), 6.98(d,J=8.0 Hz, 1H), 6.88～6.95(m, 1H), 6.82(dd,J=8.4 Hz, 4.2 Hz, 1H), 6.62(ddd,J=17.8 Hz, 7.7 Hz, 5.6 Hz, 1H), 5.57(d,J=17.9 Hz, 1H), 3.55(dd,J=8.7 Hz, 4.5 Hz, 1H), 2.93～3.01(m, 1H), 2.52～2.63(m, 1H), 1.26(s, 12H);13C NMRδ: 179.50, 158.99(d,J=240.0 Hz), 148.82, 137.36, 130.93(d,J=8.0 Hz), 114.49(d,J=24.2 Hz), 112.74(d,J=24.8 Hz), 110.31, 110.26, 83.44, 45.57, 36.80, 24.88; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C17H22BFNO3{[M+H]+}318.1671, found 318.1675。

2d: 白色固體,收率70%;1H NMR(CDCl3)δ: 8.62(s, 1H), 7.13(dd,J=7.9 Hz, 1.7 Hz, 1H), 7.08(d,J=7.9 Hz, 1H), 7.05(s, 1H), 6.60(ddd,J=17.8 Hz, 7.6 Hz, 5.7 Hz, 1H), 5.55(d,J=17.9 Hz, 1H), 3.49(dd,J=8.5 Hz, 4.6 Hz, 1H), 3.01～2.91(m, 1H), 2.62～2.51(m, 1H), 1.26(s, 12H);13C NMRδ: 179.30, 148.83, 142.71, 128.24, 126.03, 125.34, 121.59, 113.23, 113.22, 83.44, 44.82, 36.80, 24.91, 24.89; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C17H21BBrNO3Na{[M+Na]+}400.0690, found 400.0691。

(3) 烯基硼酸酯3的合成(以3a為例)

氮氣保護下,在干燥的Schlenk瓶中加入3-苯基-3-氧代丙酸甲酯0.178 g(1 mmol)和THF 5 mL,冷卻至0 ℃,分批加入NaH 80 mg(2 mmol, 60%wt),繼續反應20 min,再滴加10.25 g(1 mmol)的THF(2 mL)溶液,然后將反應液緩慢升溫至室溫反應過夜。反應完成后,將反應瓶置于冰水浴中,緩慢滴加飽和氯化銨淬滅,然后用乙酸乙酯(3×5 mL)萃取,合并有機相,用飽和食鹽水(20 mL)洗滌,無水硫酸鈉干燥,減壓蒸除溶劑,殘余物經硅膠柱層析(洗脫劑,石油醚：乙酸乙酯=20/1,V/V)純化得化合物3a。

用類似方法合成3b～3e。

3a: 微黃色黏稠液體,收率89%；1H NMR(DMSO-d6)δ: 8.01(dd,J=8.4 Hz, 1.2 Hz, 2H), 7.71～7.66(m, 1H), 7.56(dd,J=8.1 Hz, 7.5 Hz, 2H), 6.47(dt,J=17.9 Hz, 6.4 Hz, 1H), 5.35(d,J=18.0 Hz, 1H), 4.90(t,J=7.0 Hz, 1H), 3.58(s, 3H), 2.69(td,J=6.9 Hz, 1.4 Hz, 2H), 1.15(s, 12H);13C NMRδ: 195.05, 168.71, 149.76, 135.62, 133.95, 128.99, 128.66, 128.59, 82.86, 52.31, 51.43, 34.36, 24.57; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C19H25BO5Na{[M+Na]+}367.1687, found 367.1686。

3b: 微黃色黏稠液體,收率83%；1H NMR(CDCl3)δ: 7.89(d,J=8.2 Hz, 2H), 7.27(d,J=8.2 Hz, 2H), 6.60(dt,J=17.9 Hz, 6.4 Hz, 1H), 5.51(d,J=17.9 Hz, 1H), 4.42(dd,J=7.7 Hz, 6.6 Hz, 1H), 4.16～4.11(m, 2H), 2.87～2.80(m, 2H), 2.41(s, 3H), 1.24(s, 12H), 1.17(t,J=7.1 Hz, 3H);13C NMRδ:193.93, 169.55, 149.67, 144.64, 133.60, 129.55, 128.99, 83.31, 61.59, 53.22, 34.77, 24.88, 21.80, 14.14; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C21H29BO5Na{[M+Na]+}395.2000, found 395.2007。

3c: 微黃色黏稠液體,收率85%；1H NMR(DMSO-d6)δ: 7.98(d,J=8.9 Hz, 2H), 7.07(d,J=9.0 Hz, 2H), 6.47(dt,J=17.9 Hz, 6.4 Hz, 1H), 5.35(d,J=18.0 Hz, 1H), 4.77(t,J=7.1 Hz, 1H), 4.04(q,J=7.0 Hz, 2H), 3.85(s, 3H), 2.67～2.65(m, 2H), 1.16(s, 12H), 1.07(t,J=7.1 Hz, 3H);13C NMRδ: 193.09, 169.34, 163.63, 149.96, 131.02, 128.55, 114.13, 82.81, 60.79, 55.63, 51.39, 34.43, 24.54, 13.90; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C21H29BO6Na{[M+Na]+}411.1949, found 411.1954。

3d: 微黃色黏稠液體,收率78%；1H NMR(CDCl3)δ: 8.12(d,J=1.7 Hz, 1H), 7.90(d,J=7.9 Hz, 1H), 7.71(dd,J=8.0 Hz, 0.9 Hz, 1H), 7.36(t,J=7.9 Hz, 1H), 6.57(dt,J=17.9 Hz, 6.4 Hz, 1H), 5.50(d,J=17.9 Hz, 1H), 4.38(t,J=7.1 Hz, 1H), 4.15(qd,J=7.1 Hz, 5.0 Hz, 2H), 2.84(t,J=6.8 Hz, 2H), 1.24(s, 12H), 1.18(t,J=7.1 Hz, 3H);13C NMRδ: 193.04, 169.02, 149.11, 137.90, 136.54, 131.86, 130.41, 127.32, 123.24, 83.38, 61.86, 53.38, 34.56, 24.88, 14.12; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C20H26BBrO5Na{[M+Na]+}459.0949, found 459.0955。

3e: 微黃色黏稠液體,收率70%；1H NMR(CDCl3)δ: 7.61(d,J=1.0 Hz, 1H), 7.32～7.28(m, 1H), 6.61～6.55(m, 2H), 5.50(d,J=17.9 Hz, 1H), 4.23(t,J=7.3 Hz, 1H), 4.16(q,J=7.1 Hz, 2H), 2.87～2.80(m, 2H), 1.24(s, 12H), 1.19(t,J=7.1 Hz, 3H);13C NMRδ: 183.12, 169.08, 151.96, 149.30, 147.12, 118.72, 112.72, 83.32, 61.68, 53.48, 34.16, 24.88, 14.16; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C18H25BO6Na{[M+Na]+}371.1636, found 371.1643。

2 結果與討論

2.1 合成

(1) 烯基硼酸酯逆合成分析

從烯基硼酸酯結構分析,其結構中的C—B鍵可以通過端炔與硼酸酯的硼氫化反應來構建,而活潑亞甲基上的側鏈則可通過親核取代反應引入。因此,擬通過容易獲得的氧化吲哚、3-溴丙炔與頻哪醇硼烷的反應來構建含有氧化吲哚取代的烯基硼酸酯類化合物(Scheme 2)。

Scheme 3

Scheme 4

在此基礎上,設計了兩種合成路線。合成路線1通過在適當堿的作用下,首先在氧化吲哚3-位引入炔丙基側鏈；然后再通過與合適的硼試劑發生端炔硼氫化反應而獲得目標分子。合成路線2的策略為,首先將3-溴丙炔側鏈轉變成烯基硼酸酯側鏈；然后在堿的作用下,在氧化吲哚3-位引入烯基硼酸酯側鏈,從而獲得目標化合物。

(2) 合成路線實施

根據合成路線1,選用正丁基鋰作為堿,在-40 ℃下,成功地在氧化吲哚3-位引入炔丙基側鏈,并獲得80%的分離收率。隨后,對端炔的硼氫化反應進行了一系列嘗試。當選用二溴硼烷二甲硫醚作為硼試劑時,反應原料5大量存在,只分離得到少量HBr對端炔的加成產物。隨后,嘗試了兒茶酚硼烷作為硼氫化試劑,遺憾的是,反應未能進行。接下來,在氫氯二茂鋯的催化下,嘗試了5與頻哪醇硼烷的反應,反應依然沒有進行。實驗結果表明,可能由于氧化吲哚剛性骨架的影響,端炔5不能發生硼氫化加成反應(Scheme 3)。

根據合成路線2,在氫氯二茂鋯催化作用下,對3-溴丙炔進行硼氫化加成反應,以82%的分離收率獲得3-溴丙烯基頻哪醇硼烷1；然后在以正丁基鋰作為堿,-40 ℃下,能夠順利地將烯基硼酸酯側鏈連接在氧化吲哚3-位,以76%的分離收率獲得目標分子(Scheme 4)。

在合成路線2的指導下,嘗試了不同取代氧化吲哚與3-溴丙烯基頻哪醇硼烷1的反應,均能有效合成目標分子。同時,以氫化鈉為堿,可實現β-酮酸酯與3-溴丙烯基頻哪醇硼烷1的反應,合成含有β-酮酸酯取代的烯基硼酸酯類化合物。

綜上,先將3-溴丙炔轉變成3-溴丙烯基硼酸酯側鏈1,然后針對不同活潑亞甲基化合物的活性差異,選用不同堿,能實現多種含活潑次甲基的烯基硼酸酯類化合物的合成。

通過3-溴丙炔硼氫化加成反應,合成了3-溴丙烯基頻哪醇硼烷中間體；然后在堿的作用下與氧化吲哚或β-酮酸酯進行親核取代反應合成了9個結構新穎的含活潑亞甲基的烯基硼酸酯化合物,收率65%～89%。該類化合物可進一步作為有機合成子用于新型串聯反應的開發。