血清C3、C4及IgG水平與慢性乙型肝炎肝硬化病情程度相關性分析

周昂 王紹闖 朱傳榮 許琦琦 吳金聲

乙型肝炎病毒(hepatitis B virus, HBV)引起的乙型肝炎是一種具有傳染性的疾病，是導致肝臟病變的主要原因，慢性乙肝能夠逐漸發展為乙肝合并肝硬化，甚至肝衰竭，嚴重威脅患者的生命安全，研究表明HBV每年導致全球近百萬人死亡[1]。流行病學統計研究表明，慢性乙肝(chronic hepatitis B, CHB)纖維化的發病率高達數百人/萬人[2]。臨床上對于患者肝炎病情以及肝纖維化程度主要依靠病理學檢測，但其對患者具有創傷大，隨著生物標志物的發展，臨床上逐漸發現補體C3、C4及IgG水平在肝損傷不同的階段具有一定的變化[3]。故本研究檢測分析了116例乙型肝炎患者，探討補體C3、C4及血清IgG水平與慢性乙型肝炎肝硬化之間的相關性，為臨床診斷提供參考依據。

資料和方法

一、一般資料

選取2018年3月至2019年12月期間在南京醫科大學附屬淮安第一醫院治療的116例慢性乙型肝炎患者為觀察組，116例同期體檢的健康人為對照組，觀察組患者均行肝臟病理學檢測，檢測血清補體C3、C4以及IgG水平，同時分析觀察組所有患者C3、C4及IgG水平與肝組織病理學分級、分期的相關性。

觀察組中男性62例，女性54例，平均年齡為(41.28±10.27)歲，病理分級：G1 40例，G2 42例，G3 30例，G4 4例。對照組中男性60例，女性56例，平均年齡為(40.22±11.34)歲。本研究經醫學倫理委員會批準后實施，患者及其家屬了解研究相關內容并簽署知情同意書。所有患者的資料具有可比性。

納入標準：①符合有關慢性乙肝診斷標準；②患者進行血清學檢測，并且HBsAg呈現陽性結果；③思維清晰、意識正常，可清楚明確表達自身感受的患者；④肝纖維化的診斷依據肝臟超聲以及病理學檢測確診。

排除標準：①伴有心、腎、肺功能嚴重障礙患者；②合并肝癌及先天性免疫系統疾病患者；③患有精神類疾病，無法有效溝通的患者。

二、研究方法

血清學指標檢測：所有患者在入組后次日清晨抽取5 mL外周靜脈血，將其放入枸櫞酸鈉抗凝管內送檢，以3 000 r/min離心后取上清液。采用全自動生化儀器進行血清補體C3、C4水平的檢測(采用免疫比濁法)，試劑盒采自上海北加生化，所有操作均嚴格按照試劑盒操作指南，補體C3正常范圍為0.9～1.8 g/L，補體C4 正常范圍為 0.1～0.4 g/L。

根據患者肝纖維化程度進行分期：患者肝臟部位未出現明顯肝纖維化病變，為S0期；患者肝臟部位的匯管區肝纖維化程度加重大，但未形成明顯的纖維間隔，為S1期；患者肝臟部位的匯管區纖維性擴大，為S2期；患者肝臟部位出現多數的纖維間隔，但是未見明顯肝硬化結節，為S3期；患者為肝硬化期，為S4期。

三、觀察指標

(1) 比較兩組血清補體C3、C4以及IgG水平。

(2) 比較觀察組不同病理學分級患者的血清補體C3、C4以及IgG水平。

(3) 比較觀察組不同肝纖維化分期患者的血清補體C3、C4以及IgG水平。

四、統計學處理

采用SPSS 22.0統計學軟件進行分析，用χ2檢驗比較計數資料，兩組間比較采用t檢驗，多組間比較采用F檢驗。P<0.05為有顯著性差異。

結 果

一、兩組血清補體C3、C4以及IgG水平比較

觀察組的補體C3[(0.84±0.12)g/L]、C4[(0.23±0.05)g/L]水平均低于對照組[C3:(1.07±0.21)g/L，C4:(0.31±0.06)g/L]，差異具有統計學意義(P<0.05)；觀察組患者的血清IgG[(27.59±6.27)mg/L]水平高于對照組[(16.81±3.15)mg/L]，差異具有統計學意義(P<0.05)。如表1所示。

表1 兩組血清補體C3、C4以及IgG水平比較[±s]

二、觀察組不同病理學分級患者的血清補體C3、C4以及IgG水平比較

觀察組中G2～G4級炎癥患者的補體C3及C4的水平明顯低于G1級患者(F=4.142,P<0.05;F=4.142,P<0.05)，觀察組中G3～G4級炎癥患者的IgG的水平明顯高于G1級患者(F=8.512,P<0.05)，如表2所示。

表2 不同病理學分級患者的血清補體C3、C4以及IgG水平比較[±s]

三、觀察組不同病理學分級患者的血清補體C3、C4以及IgG水平比較

觀察組中S2～S4級炎癥患者的補體C3及C4的水平明顯低于S1級患者(P<0.05)，觀察組中S2～S4級炎癥患者的IgG的水平明顯高于S1級患者(P<0.05)，如表3所示。

表3 觀察組不同病理學分級患者的血清補體C3、C4以及IgG水平比較[±s]

四、血清補體C3、C4以及IgG水平與疾病程度的相關性

采用Spearman進行相關性分析發現，≥G2和G4分級與補體C3、C4呈現出負相關，與IgG呈現出正相關 (r=0.572,P=0.014;r=0.589,P=0.009)；≥S2和S4分級與補體C3、C4呈現出負相關，與IgG呈現出正相關(r=0.631,P=0.007;r=0.551,P=0.007)。詳情見表4。

表4 血清補體C3、C4以及IgG水平與疾病程度的相關性

討 論

CHB肝纖維化的發生不僅能夠導致患者肝臟功能的減退，同時還能夠增加心腦血管出血性疾病的發生，提高患者敗血癥、膿毒血癥等的發生風險，對CHB肝纖維化的病情評估具有重要的意義，其能夠指導臨床上抗纖維化治療和預后評估[4-6]。超聲引導下肝臟穿刺組織活檢雖然是CHB肝纖維化診斷的金標準，但其檢查具有明顯的創傷性，耗時較長，檢測周期長。而血清學指標的研究具有檢測方便快速的優勢，在CHB患者的病情評估過程中發揮了重要的作用[7]。

補體是一種具有酶活性的糖蛋白，可輔助和補充特異性抗體,介導免疫溶菌、溶血作用，其能夠參與機體的免疫調控[8]。當機體受外來病毒入侵時，補體的水平會受到機體的調控，從而在血清中的含量發生變化，能夠被臨床檢測[9]。通過補體途徑介導的先天信號有助于HBV特異性細胞免疫反應, Katharina Br?ker等[10]在研究中發現，加入C3a和C5a后，IFNγ釋放試驗的診斷靈敏度大大提高，這表明這些作用使基于全血的細胞因子釋放試驗在HBV免疫學和HBV疫苗接種研究中作為篩選工具更加有效。

在本研究中，筆者首先對慢性肝炎患者及健康人進行血清C3、C4及IgG的水平測定并進行比較，發現慢性肝炎患者的三者含量均與健康組具有顯著差異，這與董麗娜[11]在140例CHB患者與70例健康志愿者的研究比較中的結論相一致，即慢性肝炎患者的血清C3、C4及IgG的水平與健康人的水平存在顯著差異。之后筆者對116例慢性肝炎患者根據病理學進行分級比較，發現觀察組中G2～G4級炎癥患者的補體C3及C4的水平明顯低于G1級患者(P<0.05)，觀察組中G3～G4級炎癥患者的IgG的水平明顯高于G1級患者(P<0.05)。即觀察組中S2～S4級炎癥患者的補體C3及C4的水平明顯低于S1級患者(P<0.05)，觀察組中S2～S4級炎癥患者的IgG的水平明顯高于S1級患者(P<0.05)。這表明隨著患者病情的加重，其血清補體C3、C4的水平呈下降趨勢，而血清IgG呈上升趨勢。朱書利[12]在研究180例慢性乙型肝炎患者與80例健康體檢者的血清C3、C4水平差異時發現，炎癥分級和肝纖維化程度高的患者其C3和C4水平明顯低于病情較輕患者。趙俊平[13]在研究中進一步表明乙型肝炎患者血清免疫球蛋白和補體C3/C4水平劣于健康人，且肝硬化比慢性肝炎差異更明顯。這些研究結論均與本文結論相一致。本文進一步通過相關性分析發現，≥G2和G4分級與補體C3、C4呈現出負相關，與IgG呈現出正相關(P<0.05)；≥S2和S4分級與補體C3、C4呈現出負相關，與IgG呈現出正相關(P<0.05)。這些結果進一步佐證了前文結論，即乙肝肝炎患者的病情惡化程度與血清C3、C4水平呈負相關，與IgG水平呈正相關。補體C3、C4 主要由肝臟合成，C3多為肝細胞合成，C4 為巨噬細胞合成[14]。研究認為，由于補體C3、C4 由不同細胞合成，在機體出現HBV 感染后，其血清中的含量會出現不同程度的減少，血清補體C3 水平下降幅度較大[15]。受限于樣本數量，本研究僅針對本院接收的116例患者進行研究統計及分析比較，初步得出上述結論，仍需進一步大型隊列研究，進一步探討慢性乙肝患者的生物標志物與病情分級分期之間的關聯性。

綜上所述，通過檢測慢性乙肝肝炎患者的血清C3、C4及IgG水平，對于指導患者的肝組織病理學級別以及分期具有一定的指導意義。