西格列汀治療2型糖尿病非增殖性視網膜病變的臨床觀察

殷雪燕，焦雪花，沈曉華，李賡煦

（江蘇省蘇州市第九人民醫院 內分泌科，江蘇 蘇州 215000）

0 引言

糖尿病視網膜病變(diabetic retinopathy,DR)是糖尿病導致的視網膜微血管病變，是糖尿病嚴重并發癥之一[1]，是成年人失明的主要原因。臨床按是否出現視網膜新生血管為臨界將DR分為非增殖性糖尿病視網膜病變（non-proliferative diabetic retinopathy，NPDR）和增殖性糖尿病視網膜病變（proliferative diabetic retinopathy，PDR），一旦進展到PDR階段患者視力往往已受損且很難逆轉。2型糖尿病患者血清中VEGF及IGF-1水平會隨著DR的發生、加重而逐漸表現為高表達，因此可通過VEGF和IGF-1的表達觀察糖尿病視網膜病變的進展。西格列汀屬于二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制劑，通過特異性抑制二肽基肽酶-4延長內源性胰升血糖素樣肽-1（GLP-1）濃度及作用時間，發揮降糖作用[2]。本研究通過對比NPDR患者西格列汀治療前后眼底情況以及VEGE、IGF-1水平變化來評估其是否有延緩早期DR進展的療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年1月至2020年1月蘇州第九人民醫院收治的新診斷2型糖尿病非增殖性視網膜病變患者120例。所有患者均符合2017年中國糖尿病防治指南中2型糖尿病診斷標準經眼底檢查符合2014年中國糖尿病視網膜病變臨床診療指南分期標準。排除標準：①全身情況不佳，包括嚴重肝腎功能障礙、惡性腫瘤、嚴重心腦血管疾病、妊娠婦女；②近一月內參加其他藥物臨床試驗；藥物過敏史；③依從性差。在患者知情同意的情況下隨機分為觀察組和對照組，每組60例。其中觀察組男29例，女31例，年齡48～71歲，平均(65.4±4.13)歲；對照組男28例，女32例，年齡55～72歲，平均(66.1±4.01)歲。兩組患者在年齡、性別等方面無差異，具有可比性。研究獲得蘇州第九人民醫院倫理委員會批準。

1.2 方法

對照組患者口服降糖藥（不包括DPP-4抑制劑）聯合胰島素治療控制血糖。觀察組指在對照組的治療基礎上加西格列汀（每天口服1次，每次100mg）。無論哪個治療組，治療期6個月，要求糖化血紅蛋白<7.5%。本研究使用的是磷酸西格列汀（商品名捷諾維，規格7片×100mg/包，美國默沙東制藥生產，批號T026881）。

1.3 觀察指標

比較治療前后的心率、血壓、身高、體重、空腹血糖（FPG）、餐后2h血糖（2hPG）、糖化血紅蛋白（HbA1c）、血管內皮生長因子（VEGF）、胰島素樣生長因子-1（IGF-1），并檢測治療前后眼底情況。

1.4 統計學分析

2 結果

2.1 兩組患者一般情況比較

治療前后兩組患者血壓、心率、BMI比較，差異無統計學意義(P>0.05)，見表1。

表1 兩組血壓、心率和BMI的比較（）

表1 兩組血壓、心率和BMI的比較（）

2.2 兩組患者血糖控制情況

治療后兩組患者血糖控制均得到良好改善。其中觀察組患者2hPG、HbA1c控制優于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)，見表2。

表2 兩組血糖比較（）

表2 兩組血糖比較（）

注：與本組治療前比較，ΔP<0.05;與對照組比較，*P<0.05。

2.3 兩組患者治療前后VEGF、IGF-1比較

治療后觀察組患者VEGF、IGF-1均低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)，見表3。

表3 兩組VEGF、IGF-1比較（）

表3 兩組VEGF、IGF-1比較（）

注：與本組治療前比較，ΔP<0.05;與對照組比較，*P<0.05。

2.4 兩組患者的眼底檢查比較

治療后觀察組仍均顯示為NPDR；對照組有9例進展為PDR，觀察組療效優于對照組(P<0.05)。

3 討論

糖尿病視網膜病變是主要致盲眼病之一。美國糖尿病委員會曾調查顯示糖尿病患者的失明機率高出非糖尿病患者25倍[3]。有20%～40%的成人2型糖尿病患者合并視網膜病變，有8%的患者出現嚴重視力喪失[4]。一旦進展到PDR階段患者視力往往已受損且很難逆轉，故DR的早期診斷及治療非常重要，盡量將其控制在早期，延緩DR的進展。國內外多項研究表明預防及延緩糖尿病視網膜病變不僅僅依靠有效控制血糖，其與諸多因素有關，如多元醇通路代謝異常、蛋白激酶C（PKC）信號傳導通路障礙、炎癥、氧化應激等[5-7]。

新生微血管的形成意味著糖尿病視網膜病變進入PDR期。VEGF是一種促進血管內皮生長的因子，它不但能提高血管的通透性，還能誘導血管內皮細胞的增生、遷移，是新血管形成的關鍵因素[8]。既往研究表明，在正常狀態下，VEGF在眼部組織中呈低表達狀態。當視網膜缺血缺氧時，VEGF表達明顯升高[8]。IGF-1是一種活性蛋白多肽物質，具有類生長激素作用，可增加細胞合成DNA的能力，同時趨化單核細胞侵入人到眼內和視網膜上，誘導內皮細胞廣泛增殖、新生血管形成和纖維組織增生[10-11]。因此，VEGF、IGF-1可作為評估DR病情進展的參考指標。

GLP-1是結腸和遠端小腸的L細胞分泌的一種腸促胰素，以葡萄糖依賴的方式促進胰島B細胞分泌胰島素，抑制胰島A細胞分泌胰高血糖素，從而降低血糖。并且可刺激胰島B細胞增生和分化，增加胰島B細胞數量。不僅在胰島細胞上有GLP-1R，在神經系統、眼、腎等組織中都有表達。另外，多項研究報道GLP-1可改善糖尿病患者的氧化應激、炎癥因子及細胞內皮功能，還能延緩DR的進展[12-13]。但是，人體自身產生的GLP-1半衰期不足2分鐘，極易被體內的二肽基肽酶（DPP-4）降解。目前已有開發及應用臨床的DPP-4抑制劑通過延長GLP-1在體內作用時間和濃度發揮降糖作用。但DPP-4抑制劑對DR的直接作用目前研究不多。既往有研究顯示，西格列汀較同類藥物在T2DM患者心血管獲益上有更大優勢[14-15]，因此本次研究中DPP-4抑制劑選用西格列汀。

本研究結果顯示，2型糖尿病患者應用西格列汀治療不僅可有效控制血糖，還可以延緩早期視網膜病變的進展，在細胞因子水平即VEGF、IGF-1的下降也佐證了其療效。GLP-1類似物是針劑，DPP-4抑制劑是口服的藥片，其服用更方便，患者會有更好的依從性。因此，預防嚴重糖尿病視網膜病變，提高患者生活質量，西格列汀值得推廣。