丙型肝炎病毒感染與腎移植術后新發糖尿病的Meta分析

米克熱衣·艾孜買提，張菁菁，熱衣漢·西里甫，劉珍，帕合努爾·孜亞丁

新疆醫科大學第一附屬醫院腎病科，烏魯木齊 830000

移植后新發糖尿病(NODAT)在過去的50年里也被稱為移植后糖尿病(PTDM)。這稱謂意味著糖尿病在移植前被排除并且在移植后才出現。2013年國際共識會議之后，建議將術語明確為NODAT[1]，這一共識為NODAT提供了一個簡化指南。移植后新發糖尿病是腎移植術后常見并發癥，不僅對移植腎存活有影響而且增加心血管事件及感染等并發癥的發生[2]，增加相關治療費用的同時更是引起死亡的獨立危險因素[3]。數據顯示NODAT的發病率逐漸增加，從7%到46%[4]。這說明了術前篩查以及加強腎移植術后隨訪管理刻不容緩。

丙型肝炎病毒(HCV)是常見傳染病，流行病學分布廣，在人群中發病率在2%～3%。Bloom等[5]報道了丙型肝炎與腎移植后新發糖尿病有關，提示丙型肝炎病毒可能導致胰島素抵抗，以及降低肝臟對葡萄糖的攝取。但Baid-agrawal等[6]報道了丙型肝炎并沒有影響肝臟對葡萄糖的攝取。為了避免不同研究引起的偏倚，通過Meta分析腎移植術后新發糖尿病的危險因素是否包括術前HCV感染，提供理論依據，指導今后腎移植術后患者隨訪臨床工作。

1 資料與方法

1.1 文獻的篩選

1.1.1 檢索策略 計算機檢索PubMed、Cochrane Library、Web of Science等英文數據庫，檢索時間為建庫至2020年3月。英文檢索詞為：(PTDM OR “post-transplantation diabetes mellitus” OR “post-transplant diabetes mellitus” OR “Diabetes after transplantation” OR “New-onset diabetes after kidney transplantation” OR NODAT)AND(“kidney” or “nephridium”or “rein”OR “renal”)AND(“hepatitis c virus” OR “HCV”)作為檢索詞。

1.1.2 研究類型 公開發表關于腎移植術后出現新發糖尿病患者伴有HCV感染的病例對照研究或隊列研究。

1.1.3 納入標準 (1)對HCV感染患者移植后新發糖尿病進行討論的英文文獻；(2)文獻中提供腎移植后新發糖尿病的人數、HCV感染患者人數，提供比值比或能推算出結果，并有相關的統計指標量。

1.1.4 排除標準 (1)無法獲得原文；(2)無法準確提取數據的研究；(3)如出現文獻報道的數據庫有重合，排除例數少的文獻。

1.2 文獻質量評價 由2名評價員按照Newcastle-Ottawa Scale量表行評價，內容包括研究人群，組間可比性、暴露評價或結果評價，共8個條目。由2位審閱人分別獨立進行，不同意見由第3位審閱人決定。

1.3 數據提取 納入文獻中提取需要信息：作者、文章發表的年份、發表的國家、隨訪時間、研究類型、HCV感染例數、PTDM發生例數、移植后新發糖尿病定義、文獻中提到的移植后新發糖尿病危險因素等。

1.4 資料分析 RevMan 5.3軟件進行統計分析。二分類變量采用相對危險度進行評估。P<0.05為差異有統計學意義，置信區間為95%。異質性采用P值、I2值衡量。如各研究間無異質性(P>0.1，I2<50%)，使用固定效應模型進行分析；如各研究間存在異質性(P<0.1，I2>50%)，先分析原因，如不存在臨床異質性，再考慮采用隨機效應模型進行分析。

2 結果

2.1 文獻篩選 通過預定義的搜索關鍵詞納入文獻3 577篇，剔除重復文獻后為3 548，通過閱讀題目和摘要，排除不相關的文獻3 475篇。閱讀初步納入文獻73篇，排除全文非英文文獻、綜述文章、會議摘要、病例報告、未提到術前HCV感染或移植后新發糖尿病等方面的文獻，納入45篇文獻。通過閱讀文章排除數據庫重合的1篇文獻。剩余的44篇中，經仔細閱讀全文，排除不符合納入標準、無法獲得所需數據的文獻13篇，最終符合納入標準的文獻共31篇。

2.2 納入文獻一般情況分析 最終納入的31個研究中，提取所需的基本信息：作者及發表年份、國家、研究總例數、移植后新發糖尿病人數、隨訪時間、文章中顯示新發糖尿病的危險因素、文獻質量評價等，見表1。發表文章的寬度為19年(由2000年至2019年),而研究的年份跨度為30年(由1990年1月至2020年3月)。納入研究的腎移植總例數為62 598，新發糖尿病總發病率為21.02%。研究中總的HCV感染者NODAT發病率為31.05%，而非HCV感染患者NODAT發病率為20.35%。

表1 納入研究的一般情況及文獻質量評價表

2.3 Meta分析結果 31項研究中24 篇為病例對照研究[8-12,14-17,20,22-30,33-37]，7篇為隊列研究[7,13,18-19,21,31-32]。運用Revman 5.3軟件合并OR或RR值及其95%CI。24篇病例對照研究合并結果異質性稍偏高(P<0.001，I2=74%)，應用隨機效應模型分析結果顯示：HCV感染(OR=2.13，95%CI：1.68～2.71，P<0.001)，差異有統計學意義，見圖1。在病例對照研究中HCV患者NODAT發病率為31.85%；非HCV患者NODAT發病率為22.89%。7篇隊列研究合并結果異質性稍偏高(P<0.001，I2=86%)，應用隨機效應模式分析顯示，HCV感染(RR=2.50，95%CI：1.74～3.59，P<0.001)，差異有統計學意義，見圖2。在隊列研究中HCV患者NODAT發病率為28.65%；非HCV患者NODAT發病率為12.14%。結果提示術前HCV是腎移植后新發糖尿病的危險因素。

圖1 丙型肝炎病毒感染病例對照研究的Meta分析森林圖

圖2 丙型肝炎病毒感染隊列研究的Meta分析森林圖

2.4 發表偏倚的分析 采用漏斗圖判斷，相對沒有出現發表偏倚(P>0.05)。

2.5 敏感性分析 逐個依次將每項研究剔除后再次進行Meta分析，發現剔除后的OR/RR值、95%CI及P值與未剔除時的結果非常接近。因此，此次Meta分析的合并結果基本穩定、可靠。

3 討論

隨著社會經濟發展，我國糖尿病發病率逐漸增加，同樣引起糖尿病腎病患病率增加。而且移植后新發糖尿病不僅影響移植腎存活率，且與移植后感染、移植腎功能不全有關，是腎移植術后發病率相對較高的嚴重的并發癥。因此對于有移植術后新發糖尿病風險的患者隨訪管理中需密切觀察，早期介入，以改善移植預后。目前對于HCV是否為腎移植后新發糖尿病危險因素仍有不同發表觀點。國外單中心回顧性病例對照研究結果顯示，HCV和新發糖尿病無聯系[38]。但同樣有其他中心數據顯示HCV為移植后新發糖尿病危險因素[13-14]。在本次薈萃分析中，31項符合條件的研究總共統計了62 598例腎移植病例(包括13 162例移植后新發糖尿病病例)。統計數據顯示腎移植術前HCV與術后新發糖尿病密切相關，且HCV患者術后出現糖尿病比例較非HCV高。因異質性偏高故本次研究者使用隨機效應模型。未發現發表偏倚，因此結果是可靠的。敏感性分析顯示假設結果是穩定。

HCV病毒侵犯靶器官主要是肝臟，通過對肝臟損害引起內分泌紊亂而造成代謝性疾病。糖尿病患者的HCV感染率顯著高于普通人群,HCV患者2型糖尿病的患病率也顯著高于正常人。同樣在腎移植患者中，接受HCV陽性供腎者糖尿病發生率較HCV陰性供者高[27]。雖然HCV誘發糖尿病的發病機制尚不明確，但腎移術前治療HCV，減少術后糖尿病發生顯得較為重要。我國器官移植最新指南建議既往有HCV患者決定移植后應立即抗HCV治療，至少在腎移植時血清丙型肝炎病毒 RNA 轉陰[39]。

本次研究中除HCV感染為腎移植術后新發糖尿病的危險因素以外，還顯示較大年齡、體重指數、糖尿病家族史、高血壓、吸煙、尸體供腎、術前空腹血糖、美籍黑人、移植前輸血量、急性排斥反應、類固醇累積劑量、他克莫司等均有提示為移植后新發糖尿病風險。因此，需要后期繼續研究來進行討論及補充完善。

本次研究中的局限性：①分析納入的是近20年發表的文獻，研究年份跨度大，而且對于移植后新發糖尿病定義不統一，可能影響研究的結果。②由于各研究納入與排除標準、研究年代不同、測量指標及方法不統一等可能會影響結果。③納入文獻可能存在發表偏倚，檢索文獻時可能排除了未將HCV感染與移植后新發糖尿病關聯起來的研究。④研究中納入的回顧性病例對照研究較多，容易存在多種混雜因素。⑤文獻缺乏對HCV感染患者RNA監測情況，可進行亞組分析。今后有必要對準備移植患者進行全面檢測，行前瞻性隊列研究，統一診斷標準，以便為臨床治療提供思路。

綜上所述，通過本次Meta分析得出術前丙型肝炎感染為腎移植術后新發糖尿病的獨立危險因素，可能成為影響移植腎長期存活的因素之一。在臨床工作中需要重視準備腎移植的HCV感染終末期腎衰竭患者，同時需要做好術前篩查，避免HCV通過移植腎源進行傳播，以及需要移植術后HCV感染患者進行綜合評估治療。盡可能減少腎移植術后新發糖尿病的發生，合理使用免疫抑制劑、指導飲食、改善不良生活習慣等，保護移植腎功能，延長移植腎及人的存活率。