瀉白散大鼠體內入血成分研究

徐東川 劉瑾 李曉晶 楊青 楊宗統 張會敏 蘇本正 隋在云

摘 要 目的 研究瀉白散的體內入血成分。方法 采用超高效液相色譜-四極桿飛行時間質譜技術進行分析。將SD大鼠隨機分為空白組和給藥組，每組10只。空白組大鼠灌胃水，給藥組大鼠灌胃2 g/mL（以生藥量計）瀉白散溶液，給藥體積均為11.3 mL/kg，每日2次，連續3 d。末次給藥1.5 h后，各組大鼠腹主動脈取血，將血清處理后取上清液進樣分析;采集正、負離子模式下的相關數據，利用自建二級質譜數據庫并查閱相關文獻對瀉白散入血成分進行分析鑒定。結果 共鑒定出17種瀉白散入血成分，其中6種來源于君藥桑白皮，7種來源于臣藥地骨皮，12種來源于佐使藥甘草，分別為地骨皮甲素、綠原酸、tachiogroside B、astringin、新甘草苷、甘草素、壬二酸、異甘草苷、glycyroside、芒柄花苷、癸二酸、parthenolide、刺芒柄花素、18β-甘草次酸、6-姜酚、棕櫚酰胺、芥酸酰胺，這些化合物主要是黃酮類、生物堿類和有機酸類成分。結論 本研究初步確定了瀉白散的17種入血成分，這些成分與瀉白散的作用相一致，可能是瀉白散的藥效物質。

關鍵詞 瀉白散;超高效液相色譜-四極桿飛行時間質譜;入血成分;大鼠

中圖分類號 R284.1 文獻標志碼 A 文章編號 1001-0408（2022）01-0038-08

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2022.01.07

ABSTRACT? ?OBJECTIVE To study the absorbed components of Xiebai powder in blood. METHODS UPLC-Q-TOF-MS/MS method was adopted. SD rats were randomly divided into blank group and administration group， with 10 rats in each group. Blank group was given water intragastrically， and administration groups were given 2 g/mL （by the amount of crude drug） Xiebai powder solution intragastrically. Administration volume was 11.3 mL/kg， twice a day for 3 days. One point five hours after last administration， blood was taken from the abdominal aorta of each rat， the serum was processed to obtain the supernatant for analysis; the relevant data in positive and negative ion mode were collected， and the absorbed components of Xiebai powder in blood were analyzed and identified by using self-built secondary mass spectrometry database and consulting the relevant literature. RESULTS Totally 17 components from Xiebai powder were identified， among which 6 components came from sovereign Moru salba， 7 from minister Cortex Lycii， 12 from assistant Glycyrrhiza uralensis， i.e. kukoamine A， chlorogenic acid， tachiogroside B， astringin， neoglycyrrhizin， glycyrrhizin， azelaic acid， isoglycyrrhizin， glycyroside， anthocyanin， sebacic acid， parthenolide， anthocyanin， 18β-glycyrrhetinic acid， 6-gingerol， palmitoamide， erucamide. These compounds were mainly flavonoids， alkaloids and organic acids.? CONCLUSIONS In this study， 17 absorbed components of Xiebai powder in blood are preliminarily determined， which are consistent with the effect of Xiebai powder. They may be the pharmacodynamic substances of Xiebai powder.

KEYWORDS? ?Xiebai powder; UPLC-Q-TOF-MS/MS; absorbed component; rat

瀉白散又名瀉肺散，出自北宋錢乙《小兒藥證直訣》，現為國家中醫藥管理局2018年公布的《古代經典名方目錄（第一批）》中的經典名方之一，具有清瀉肺熱、止咳平喘的功效，主治肺熱咳喘癥[1]。瀉白散主要由桑白皮、地骨皮和甘草3味藥材組成，方中桑白皮專入肺經，且甘寒入肺、清瀉肺熱，雖瀉肺但不傷肺，為君藥;地骨皮甘淡性寒，清透肺中郁火，涼血退蒸，且有養陰之功，為臣藥;甘草養胃和中，培土生金以扶肺氣，并能調和諸藥，為佐使藥[2-3]。瀉白散中的成分眾多，主要為黃酮類和香豆素類化合物[2]，在治療肺部炎癥等方面具有顯著的效果，但其藥效物質基礎尚不明確，從而在一定程度上影響了瀉白散的開發與使用。

相關研究顯示，藥物進入血液后才有可能發揮療效[4-5]，因此，有必要分析藥物的入血成分，以便找到藥物發揮作用的物質基礎。近年來，血清藥物化學研究方法被廣泛地應用到中藥化學成分鑒定、指紋圖譜、藥效物質基礎等研究中，具有較好的應用前景[6-7]。基于此，本研究利用超高效液相色譜-四極桿飛行時間質譜（UPLC-Q-TOF-MS/MS）技術分析大鼠體內的瀉白散入血成分，以期為闡明瀉白散藥效物質基礎提供依據。

1 材料

1.1 主要儀器

本研究所用主要儀器有Nexera UHPLC LC-30A型超高效液相色譜儀（日本Shimadzu公司）、Triple TOF 5600型高分辨質譜儀（美國AB Sciex公司）、Heraeus Fresco17型離心機（美國Thermo Fisher Scientific公司）、BSA124S-CW型萬分之一電子天平（德國Sartorius公司）、JXFSTPRP-24型研磨儀（上海凈信科技有限公司）、D24 UV型純水儀（美國Merck公司）、YM-080S型超聲儀（深圳市方奧微電子有限公司）。

1.2 主要藥品與試劑

炒桑白皮（批號190901）購自亳州京皖飲片有限公司，地骨皮（批號191101）購自浙江中醫藥大學飲片廠，炒甘草（批號190704）購自四川中藥飲片廠，上述藥材經山東省中醫藥研究院中藥資源室林慧彬研究員鑒定為真品。6-姜酚、地骨皮甲素的對照品（批號分別為P19O9F72930、W01N9Z73848，純度均大于98%）均購自上海源葉生物科技有限公司;甘草素、18β-甘草次酸的對照品（批號分別為PRF20111303、PRF21013044，純度均大于98%）均購自成都普瑞法科技開發有限公司;綠原酸、芒柄花苷、刺芒柄花素的對照品（批號分別為PS000627、PS000671、PS000674，純度均大于98%）均購自成都普思生物科技股份有限公司;其余試劑為實驗室常用規格，水為純凈水。

1.3 動物

本研究所用動物為SPF級SD大鼠，雄性，體質量160～200 g，購自北京維通利華實驗動物技術有限公司，動物生產許可證號為SCXK（京）2016-0006。大鼠飼養于室溫25 ℃、相對濕度50%～60%、每12 h明暗交替的環境中，均自由攝食、飲水。本研究的動物實驗程序均經山東省中醫藥研究院實驗動物福利與倫理委員會批準（批準號為SDZYY20181201005），且實驗過程中的所有操作均符合“3R”原則。

2 方法與結果

2.1 色譜與質譜條件

2.1.1 色譜條件 色譜柱為UPLC BEH C18（1.7 μm×2.1μm，100 mm），流動相為0.1%甲酸水溶液（A）-0.1%甲酸乙腈溶液（B）（梯度洗脫：0～3.5 min，5%B→15%B;3.5～6 min，15%B →30%B;6～6.5 min，30%B;6.5～12 min，30%B→70%B;12～12.5 min，70%B;12.5～18 min，70%B→100%B;18～25 min，100%B;25～26 min，100%B→5%B;26～30 min，5%B），進樣量為5 μL，流速為400 μL/min，柱溫為40 ℃。

2.1.2 質譜條件 離子源為電噴霧電離源，霧化氣壓為55 Psi，輔助氣壓為55 Psi，氣簾氣壓為35 Psi，溫度為550 ℃，噴霧電壓為5 500 V（正離子模式）或-4 000 V（負離子模式），轟擊能量為40 eV，碰撞能差為20 V;掃描范圍質荷比（m/z）為100～1 500。

2.2 溶液的制備

2.2.1 瀉白散溶液的制備 稱取炒桑白皮30 g、地骨皮30 g、炒甘草3 g，加入10倍量（mL/g，下同）水，浸泡1 h;加熱回流提取1 h，濾過，再加8倍量水加熱回流提取1 h，濾過;合并2次濾液，濃縮成質量濃度為2 g/mL（以生藥量計）的瀉白散溶液。

2.2.2 供試品溶液的制備 稱取1 g瀉白散樣品粉末[取炒桑白皮、地骨皮、炒甘草按10 ∶ 10 ∶ 1（m/m/m）混合，然后打粉即得]，加水至30 mL，回流提取1 h，放冷;補足減失質量后，以3 000 r/min離心5 min，過濾;取續濾液10 mL，加入甲醇（1 ∶ 1，V/V）混勻，靜置過夜，以去除雜質;取上清液以0.45 μm微孔濾膜濾過，即得供試品溶液。

2.2.3 供試品溶液的處理 參考文獻[8]方法進行處理。取“2.2.2”項下供試品溶液適量，以12 000 r/min離心15 min;取上清液300 μL，加入80%甲醇溶液1 000? ? μL，渦旋30 s，再于冰水浴條件下超聲（頻率40 kHz，功率480 W）5 min;置于-20 ℃條件下靜置1 h（以沉淀供試品溶液中的蛋白），以12 000 r/min離心15 min，取上清液，以0.2 μm微孔濾膜濾過，然后取適量進樣分析。

2.3 血清樣品的采集及處理

2.3.1 空白血清、含藥血清的采集 將SD大鼠適應性喂養1周后，隨機分為空白組和給藥組，每組10只。空白組大鼠灌胃水，給藥組大鼠灌胃“2.2.1”項下制備的瀉白散溶液，給藥體積均為11.3 mL/kg，每日2次，連續? 3 d[9]。第3天灌胃前，大鼠禁食不禁水12 h，于末次給藥1.5 h后，腹腔注射1%戊巴比妥鈉進行麻醉，然后腹主動脈取血;血樣于4 ℃條件下以3 000 r/min離心10 min，收集上層血清，并置于液氮中保存備用。

2.3.2 空白血清、含藥血清的處理 參考文獻[10]方法，將血清樣品于冰上解凍后渦旋30 s，取400 μL加入2 mol/L鹽酸溶液40 μL（以沉淀蛋白），渦旋1 min后，靜置15 min，再重復渦旋、靜置步驟4次;加入乙腈1 600 μL，渦旋5 min，以12 000 r/min離心5 min;定量吸取上清液1 800 μL置于5 mL離心管中，以氮氣吹干;殘渣加入80%甲醇溶液200 μL，渦旋5 min，以12 000 r/min離心15 min，取上清液進樣分析。

2.4 瀉白散 UPLC-Q-TOF-MS/MS總離子流圖的采集

取“2.2.3”“2.3.2”項下經處理后的供試品溶液、空白血清樣品、含藥血清樣品適量，按“2.1”項下色譜與質譜條件進樣分析，采集正、負離子模式下的總離子流圖。結果顯示，在正、負離子模式下，3種樣品中各代謝物的色譜峰分離良好;空白血清樣品和含藥血清樣品中的代謝物種類和含量有所不同（見圖1、圖2），表明這兩種樣品間的血清代謝物存在差異。基于此，筆者繼續采用多元統計分析法，進一步分析空白血清樣品和含藥血清樣品間的血清代謝物差異。

2.5 血清樣品的多元統計分析

將“2.4”項下空白血清樣品和含藥血清樣品的質譜原始數據導入SIMCA 16.0.2軟件中，對其進行對數轉換和UV格式化處理并建模，采用正交偏最小二乘法-判別分析（orthogonal partial least squares-discriminant analysis，OPLS-DA）法對結果進行分析[11-13]，得到正、負離子模式下2種血清樣品的代謝輪廓主成分分析圖和代謝譜OPLS-DA得分圖（圖3、圖4）。由圖3、圖4可知，空白血清樣品和含藥血清樣品的得分點分布在不同區域，表明這2種樣本間存在顯著差異。

2.6 瀉白散體內入血成分分析與鑒定

將“2.4”項下空白血清樣品和含藥血清樣品的質譜原始數據導入Progenesis QI軟件中，然后進行保留時間矯正、峰識別、峰提取、峰積分、峰對齊等操作，同時建立瀉白散處方中各藥材的代謝庫。利用自建的二級質譜數據庫并查閱相關文獻[14-17]，對瀉白散體內入血成分進行鑒定，具體過程如下所示：

1號峰為正離子模式下分子離子峰m/z 530.310 1

[M+H]+，保留時間（tR）為2.47 min，分子式為C28H42N4O6;碎片離子為m/z 165（由母離子脫去C19H34N4O3所得）、? ?m/z 367（由母離子脫去C9H8O3所得），結果見圖5。根據該化合物的裂解規律及文獻[18-20]，筆者推測1號峰為地骨皮甲素。

2號峰為負離子模式下分子離子峰m/z 353.087 2

[M-H]-，tR為5.31 min，分子式為C16H17O9，碎片離子為m/z 191（由母離子脫去C9H6O3所得）、m/z 179（由母離子脫去C7H11O6所得），后者再相繼脫去H2O、CO得到碎片離子m/z 161、m/z 135，結果見圖6。根據該化合物的裂解規律及文獻[5]，筆者推測2號峰為綠原酸。

3號峰為正離子模式下分子離子峰m/z 432.126 7

[M+H]+，tR為3.53 min，分子式為C18H24O12，碎片離子為m/z 125（由母離子脫去C12H9O9所得）、m/z 161（由母離子脫去C12H15O7所得），后者再脫去C2H4O2得到碎片離子m/z 101，結果見圖7。根據該化合物的裂解規律及文獻[21]，筆者推測3號峰為tachiogroside B。

4號峰為負離子模式下分子離子峰m/z 406.125 4

[M-H]-，tR為3.84 min，分子式為C20H22O9，碎片離子為m/z 243（由母離子脫去C6H11O5所得）、m/z 159（由母離子脫去C14H12O4所得），結果見圖8。根據該化合物的裂解規律，筆者推測4號峰為astringin。

5號峰為負離子模式下分子離子峰m/z 417.118 6

[M-H]-，tR為5.30 min，分子式為C21H22O9，碎片離子為m/z 179（由母離子脫去C15H11O3所得）、m/z 255（由母離子脫去C6H10O5所得），后者再脫去C7H4O2得到碎片離子m/z 135，結果見圖9。根據該化合物的裂解規律及文獻[22]，筆者推測5號峰為新甘草苷。

6號峰為正離子模式下分子離子峰m/z 257.080 9

[M+H]+，tR為5.31 min，分子式為C15H12O4，碎片離子為m/z 137、m/z 147（推測可能是母離子發生異構變成異甘草素，然后再分別脫去C9H7O2或C7H5O3所得），結果見圖10。根據該化合物的裂解規律及文獻[23]，筆者推測6號峰為甘草素。

7號峰為負離子模式下分子離子峰m/z 187.097 5

[M-H]-，tR為6.25 min，分子式為C9H16O4，碎片離子為m/z 169、m/z 57（由母離子分別脫去H2O或C7H12O2所得），結果見圖11。根據該化合物的裂解規律及文獻[24]，筆者推測7號峰為壬二酸。

8號峰為負離子模式下分子離子峰m/z 417.118 4

[M-H]-，tR為6.64 min，分子式為C21H22O9，碎片離子為m/z 255、m/z 169（分別由母離子脫去C6H10O5或C15H12O4所得），結果見圖12。根據該化合物的裂解規律及文獻[25]，筆者推測8號峰為異甘草苷。

9號峰為正離子模式下分子離子峰m/z 562.169 2

[M+H]+，tR為6.66 min，分子式為C27H30O13，碎片離子為m/z 419（由母離子脫去C5H8O4所得），然后再相繼脫去C5H9O5、CH3得到碎片離子m/z 269、m/z 254，結果見圖13。根據該化合物的裂解規律及文獻[26]，筆者推測9號峰為glycyroside。

10號峰為正離子模式下分子離子峰m/z 430.126 4

[M+H]+，tR為6.81 min，分子式為C22H22O9，碎片離子為? m/z 180（由母離子脫去C16H10O3所得）、m/z 269（由母離子脫去C6H10O5所得），后者再相繼脫去CH3、CO得到碎片離子m/z 254、m/z 226，結果見圖14。根據該化合物的裂解規律及文獻[27]，筆者推測10號峰為芒柄花苷。

11號峰為負離子模式下分子離子峰m/z 201.113 2

[M-H]-，tR為7.24 min，分子式為C10H18O4，碎片離子為m/z 183（由母離子脫去H2O所得），然后再相繼脫去C2H4O、C2H2、C4H6得到碎片離子m/z 139、m/z 111、m/z 57，結果見圖15。根據該化合物的裂解規律，筆者推測11號峰為癸二酸。

12號峰為正離子模式下分子離子峰m/z 248.140 9

[M+H]+，tR為8.34 min，分子式為C15H20O3，碎片離子為m/z 231、m/z 185、m/z 145、m/z 91（由母離子相繼脫去H2O、CH2O2、C3H4、C4H6所得），結果見圖16。根據該化合物的裂解規律及文獻[28]，筆者推測12號峰為parthenolide。

13號峰為正離子模式下分子離子峰m/z 268.073 0

[M-Na+H]+，tR為8.99 min，分子式為C16H12O4，碎片離子為m/z 254（由母離子脫去CH3所得），然后再脫去C8H5O得到碎片離子m/z 137，結果見圖17。根據該化合物的裂解規律及文獻[29-30]，筆者推測13號峰為刺芒柄花素。

14號峰為正離子模式下分子離子峰m/z 470.339 4

[M+H]+，tR為9.79 min，分子式為C30H16O4，碎片離子為m/z 175（由母離子相繼脫去C16H23O3、CH3O所得）、m/z 262（由母離子脫去C14H24O所得）、m/z 135（由母離子相繼脫去C12H18O、C9H16O2所得），結果見圖18。根據該化合物的裂解規律及文獻[22]，筆者推測14號峰為18β-甘草次酸。

15號峰為負離子模式下分子離子峰m/z 293.175 7

[M-H]-，tR為10.34 min，分子式為C17H26O4，碎片離子為m/z 177（由母離子脫去C7H15O所得）、m/z 236（由母離子脫去C4H9所得），后者再脫去CH3得到碎片離子m/z 220，結果見圖19。根據該化合物的裂解規律及文獻[31]，筆者推測15號峰為6-姜酚。

16號峰為正離子模式下分子離子峰m/z 255.256 3

[M+H]+，tR為15.23 min，分子式為C16H33NO，碎片離子為m/z 171、m/z 101、m/z 88，分別由母離子脫去C4H7NO或C11H22或C12H24所得，結果見圖20。根據該化合物的裂解規律及文獻[32]，筆者推測16號峰為棕櫚酰胺。

17號峰為正離子模式下分子離子峰m/z 337.334 7

[M+H]+，tR為18.05 min，分子式為C22H43NO，碎片離子為m/z 72（由母離子脫去C19H37所得），然后再脫去CH2得到碎片離子m/z 59，結果見圖21。根據該化合物的裂解規律，筆者推測17號峰為芥酸酰胺。

綜上，筆者將鑒定出的17種瀉白散入血成分進行歸納整理，具體見表1。

3 討論

中藥復方所含成分較多且較為復雜，因而其具體藥效物質基礎以及作用機制不甚明確。口服的中藥復方可通過吸收入血的成分發揮藥效，因此這些入血成分可能是中藥復方發揮療效的物質基礎。基于此，本研究探討瀉白散的入血成分，以期為闡明其藥效物質基礎提供參考。

本研究將大鼠灌胃瀉白散后，取其血清進行分析，結果共鑒定出17種入血成分。其中6種來源于君藥桑白皮，7種來源于臣藥地骨皮，12種來源佐使藥甘草，分別為地骨皮甲素、綠原酸、tachiogroside B、astringin、新甘草苷、甘草素、壬二酸、異甘草苷、glycyroside、芒柄花苷、癸二酸、parthenolide、刺芒柄花素、18β-甘草次酸、6-姜酚、棕櫚酰胺、芥酸酰胺，這些化合物主要是黃酮類、生物堿類和有機酸類成分。相關研究發現，地骨皮甲素能顯著降低中耳炎模型大鼠血清中炎癥因子（如腫瘤壞死因子α、白細胞介素6、白細胞介素1β）的水平[33];綠原酸具有良好的抗炎效果[34];18β-甘草次酸可抑制變應性鼻炎模型大鼠血清中免疫球蛋白E以及炎癥因子的水平，減輕鼻黏膜組織的炎癥損傷[35];異甘草苷可抑制脂多糖誘導的小鼠巨噬細胞炎癥反應[36];6-姜酚具有較好的抗炎、抗氧化效果，對新血管生成可起到一定的促進作用[37]，也可通過抑制病毒復制起到抑菌、抗病毒的作用[38]。由此可知，這些成分與瀉白散的作用相一致，提示該17種成分可能是瀉白散的藥效物質。后續筆者將深入探討這些成分與瀉白散藥效的關系，以期為瀉白散在臨床的應用提供參考。

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（收稿日期：2021-08-02 修回日期：2021-11-19）

（編輯：唐曉蓮）