舒肝解郁膠囊治療原發性高血壓及伴隨癥狀的有效性和安全性系統評價※

樊茂霞 田 穎 郭 棟 趙吉森 劉永成

(山東中醫藥大學2019級碩士研究生，山東 濟南 250014)

原發性高血壓是臨床常見的一種心血管綜合征，也是心、腦、腎等多器官損害主要的危險因素。調查表明，我國高血壓患病率仍處于上升趨勢，控制率處于較低水平[1]，已成為一個重要的公眾健康問題。原發性高血壓屬于中醫學“眩暈”“頭痛”等疾病范疇，早在《素問·至真要大論》中即有“諸風掉眩，皆屬于肝”的記載。藥物治療仍是目前原發性高血壓患者主要治療方式，可有效控制血壓，調節脂質代謝，改善血液流變學，保護血管，降低心腦血管事件和死亡風險發生率[2]。在原發性高血壓綜合管理方面，中醫藥具有一定優勢，在協同西藥平穩降壓同時可更好地調節血管內皮功能、改善血液成分、保護組織臟器[3]，同時還可兼顧改善伴隨癥狀。

原發性高血壓是典型的心身疾病,隨著現代生活節奏的加快,人們生活、工作、家庭等諸多方面壓力越來越大,原發性高血壓合并失眠、焦慮、抑郁等心身疾病的發病率呈增長趨勢[4-5]，患者臨床除表現為眩暈、頭痛外，常伴入睡困難、早醒、緊張不安、急躁易怒、情趣低落、多夢、多汗等癥[6]，現代藥理研究證實，金絲桃中的金絲桃素有抗抑郁作用，刺五加素能抗疲勞，鎮靜，調節機體細胞免疫和體液免疫功能[7]，通過調節機體中樞神經系統及免疫系統功能、保護神經元等，改善患者自我感覺，產生抗疲勞、抗應激作用，提升患者注意力，更利于患者進入睡眠狀態[8]；舒肝解郁膠囊能通過提高多巴胺(DA)、5-羥色胺(5-HT)的分泌，提高神經興奮性，發揮抗焦慮、抗抑郁作用[9-10]。因此，主要成分為貫葉金絲桃和刺五的舒肝解郁膠囊可益氣安神，改善患者焦慮、抑郁不良情緒。

近年來，舒肝解郁膠囊聯合常規降壓藥治療原發性高血壓及伴隨癥狀的臨床試驗多有報道，但文獻質量參差不齊，樣本量較小，缺乏系統評價。本研究對舒肝解郁膠囊聯合常規降壓藥治療原發性高血壓及伴隨癥狀的有效性與安全性進行綜合評價，為臨床用藥提供更多高質量證據。

1 資料與方法

1.1 納入標準

1.1.1 研究對象 符合原發性高血壓[2]診斷標準；試驗所納入病例均為原發性高血壓及有伴隨癥狀患者。

1.1.2 干預措施 舒肝解郁膠囊+常規降壓藥。

1.1.3 對照措施 常規降壓藥，或常規降壓藥+安慰劑。

1.1.4 療效標準 同一條件下水銀血壓計測得3次不同日期的血壓，并計算平均值，以此值為準。顯效：舒張壓下降幅度≥10 mmHg(1 mmHg≈0.133 kPa )，并降至正常，或下降20 mmHg以上；有效：舒張壓下降幅度<10 mmHg，但降至正常，或下降10～19 mmHg，或收縮壓下降超過30 mmHg；無效：未達到上述標準。匹茲堡睡眠質量指數(PSQI)評分、漢密爾頓焦慮量表(HAMA)評分和漢密爾頓抑郁量表(HAMD)評分有改善。

1.1.5 結局指標 預期獲得的結局判定標準明確，至少包括血壓值的變化、降壓有效率(包括顯效、有效、無效等)、伴隨癥狀的改善率(PSQI評分、HAMA評分、HAMD評分)、不良反應。

1.1.6 研究類型 已發表的和未發表的所有隨機、半隨機對照試驗研究；語種不限。

1.2 排除標準 數據有誤、數據不完整或無法獲得數據的文獻；組間基線資料有差異或無可比性；合并嚴重器質性疾病或其他合并癥；明顯有抄襲嫌疑的文獻。

1.3 文獻檢索、篩選、資料的提取與質量評價

1.3.1 檢索策略 中文檢索式：舒肝解郁膠囊 AND (高血壓病or原發性高血壓or高血壓or原發性高血壓病or眩暈病or眩暈or頭暈or目眩or頭痛or腦風or首風or頭風or真頭痛or偏頭痛) AND (隨機 or 對照試驗 or 隨機對照試驗)。英文檢索式：(“Shugan Jieyu Capsules” or “Shugan-jieyu Capsules”) AND (“hypertension” or “high blood pressure”) AND (“randomized controlled trial” or “randomized” or “randomly”)。按照事先制訂的檢索策略計算機檢索Cochrane臨床對照試驗中心注冊庫、PubMed、Embase、中國生物醫學文獻數據庫、中國知網、維普中文科技期刊數據庫、萬方數據庫相關期刊，檢索時間均從建庫到2021-05-31。檢索追溯參考文獻列表涉及原始研究及相關綜述。

1.3.2 研究篩選 由2名評價員獨立閱讀文獻標題、摘要、全文，剔除重復發表、動物研究，文獻信息不全者與作者聯系后補充信息決定是否納入，按照納入標準和排除標準研究并提取資料，如有不一致由第3位評價員協助解決。

1.3.3 資料提取 2名評價員按照預先設計的提取表格獨立提取數據，提取的內容包括：①基本情況：研究編號、患者年齡、性別、研究設計、各組試驗人數、基線可比情況；②干預措施：試驗組和對照組所采取的不同干預措施及療程；③風險偏倚評估各要素；④研究結果：本次系統評價所需結局指標。

1.3.4 納入文獻的方法學質量評價 評價員按照Cochrane手冊4.2.2對納入文獻進行方法學評價。評價標準包括7條：隨機方法、隨機序列產生、隨機隱藏、盲患者和研究人員、盲結局評估人員、不完整結局報告、選擇性結局報告。文獻質量評價由2名評價員根據統一的質量標準進行獨立評估，如有意見不一致，雙方討論解決或咨詢第3位評價員。

1.4 統計學方法 釆用Cochrane網站提供的Revman5.3軟件進行分析。分類變量使用比值比(OR)表示，并標出95%可信區間(CI)，連續變量使用均數差(MD)表示，并標出95%CI，若P<0.05，表明差異有統計學意義。同時對各納入研究進行異質性檢驗，當P>0.1或I2≤50%時，表明無異質性，則采用固定效應模型合并分析；當P≤0.1或I2>50%時，表明有異質性，則釆用隨機效應模型合并分析，結果采用森林圖展示。若某結局指標納入的文獻大于10 篇則分析潛在的發表偏倚，用漏斗圖展示。必要時采用敏感性分析和亞組分析。

1.5 GRADE證據質量評價及推薦等級[11]此次系統評價結果采用GRADE證據質量分級系統進行證據質量評價，從偏倚風險、不一致性、間接性、不精確性(-1分表示嚴重，-2分表示非常嚴重)和發表偏倚(-1分表示可能，-2分表示非常可能)5個方面評估，證據質量分為高(-0分)、中(-1分)、低(-2分)、極低(-3分)4級；推薦等級分為強、弱2級。見表1。

表1 GRADE證據質量分級及定義

2 結果

2.1 檢索結果及流程圖 共檢索出可能相關的文獻165篇。通過閱讀文獻題目、摘要及全文，排除58篇重復文獻，93篇動物實驗文獻、綜述文獻及與研究疾病無關文獻，1篇無結局數據指標文獻，1篇所期待結局數據指標缺失文獻。最終納入12篇隨機對照試驗文獻[12-23]進行本次系統評價，所有研究地點均在中國，均為中文發表。文獻篩選流程及結果見圖1。

圖1 文獻篩選流程及結果

2.2 納入文獻的一般情況 共納入12篇文獻，包括1072例患者，試驗組536例，對照組536例，12篇隨機對照試驗文獻均納入Meta 分析。12篇文獻對結局進行了組間統計學檢驗，年齡、性別等基線資料比較差異無統計學意義。6篇文獻[12，18-21，23]報告了治療前后的收縮壓、舒張壓，7篇文獻[13-17，21-22]報告了降壓的有效率，3篇文獻[12，19-20]報告了PSQI評分，10篇文獻[12-13，15-17，19-23]報告了HAMA評分，10篇文獻[12-20，22]報告了HAMD評分，6篇文獻[12-13，16-17，20、22]報告了用藥后的不良反應。納入文獻的一般情況見表2。

表2 納入文獻的一般情況 例

2.3 納入文獻方法學質量評估 ①隨機方法。3篇[15，22-23]采用隨機數字表，1篇[13]采用動態化隨機對照法，8篇提及隨機但未描述具體隨機方法。②隨機序列產生。5篇[13，15，21-23]低風險隨機序列產生，7篇未具體描述隨機序列產生。③隨機隱藏。4篇[15，21-23]高風險隨機隱藏，8篇均未描述隨機隱藏方法。④盲患者和研究人員。11篇未描述施盲，結局可能因沒有施盲而影響，1篇[21]描寫了對受試者和試驗人員的施盲，并且試驗過程破盲的可能性較低。⑤盲結局評估人員。11篇未描述施盲，結局評價可能因沒有施盲而影響，1篇[21]描寫了評估人員的施盲，施盲結果判斷不會受影響。⑥不完整結局報告。12篇數據無缺失或缺失的數據不影響整個研究的進行。⑦選擇性結局報告。3篇文獻[12，19-20]所有期望的結局指標都有報告，9篇所期待結局指標不完整。納入文獻的方法學質量評估表見表3，各項目偏倚風險所占比例見圖2。

圖2 各項目偏倚風險所占比例

表3 納入文獻的方法學質量評價表

2.4 Meta分析

2.4.1 2組降壓療效Meta分析

2.4.1.1 2組降壓有效率Meta 分析 共納入7篇隨機對照試驗(RCT)文獻[13-17，21-22]，包含病例712例，異質性檢驗：P=0.77，I2=0%，提示組間無異質性，所以采用固定效應模型進行分析。總OR=0.26，95%CI(0.17，0.39)，無安慰劑組OR=0.25，95%CI(0.16，0.39)，安慰劑組OR=0.36，95%CI(0.10，1.33)，結果顯示，與對照組比較，試驗組降壓的有效率明顯優于對照組(P<0.05)。2組降壓有效率Meta 分析森林圖見圖3。

圖3 2組降壓有效率Meta 分析森林圖

2.4.1.2 2組收縮壓療效Meta 分析 共納入6篇RCT文獻[12，18-21，23]，包含病例420例，異質性檢驗：P<0.000 01，I2=92%，提示組間有異質性，采用隨機效應模型進行分析。總MD=-10.22，95%CI(-14.14，-6.31)；無安慰劑組MD=-11.13，95%CI(-15.53，-6.73)；安慰劑組MD=-5.30，95%CI(-9.63，-0.97)。結果顯示，與對照組比較，試驗組降低患者收縮壓的療效優于對照組(P<0.05)。2組收縮壓Meta 分析森林圖見圖4。

圖4 2組收縮壓Meta 分析森林圖

2.4.1.3 2組舒張壓療效Meta分析 共納入6篇RCT文獻[12，18-21，23]，包含病例420例，異質性檢驗：P<0.000 01，I2=97%，提示組間有異質性，采用隨機效應模型進行分析。總MD=-9.90，95%CI(-14.56，-5.24)；無安慰劑組MD=-10.90，95%CI(-16.09，-5.70)；安慰劑組MD=-4.50，95%CI(-8.82，-0.18)。結果顯示，與對照組比較，試驗組降低患者舒張壓的療效優于對照組(P<0.05)。2組舒張壓Meta 分析森林圖見圖5。

圖5 2組舒張壓Meta 分析森林圖

2.4.2 2組伴隨癥狀的改善率Meta分析 共納入12篇RCT文獻[12-23]，各伴隨癥狀的異質性檢驗：P均<0.000 01，I2=98%，I2=91%，I2=94%，總異質性檢驗P<0.000 01，I2=98%，提示組間有異質性，查看所參考文獻發現其治療時間差異較大，采用隨機效應模型進行分析。總MD=-8.11，95%CI(-10.02，-6.20)；無安慰劑組失眠MD=-1.13，95%CI(-5.96，3.69)，結果顯示，試驗組與對照組比較差異無統計學意義(P>0.05)；無安慰劑組焦慮MD=-10.69，95%CI(-12.34，-9.05)，結果顯示，試驗組改善患者焦慮的療效優于對照組(P<0.05)；無安慰劑組抑郁MD=-8.59，95%CI(-10.99，-6.19)，結果顯示，試驗組改善患者抑郁的療效優于對照組(P<0.05)；安慰劑組焦慮MD=-1.37，95%CI(-2.60，-0.14)，結果顯示，試驗組改善患者焦慮的療效優于對照組(P<0.05)。2組伴隨癥狀改善率的Mate分析森林圖見表圖6。

圖6 2組伴隨癥狀改善率的Meta 分析森林圖

2.4.3 2組不良反應Meta分析 有6篇RCT[12-13，16-17，20，22]報告了舒肝解郁膠囊的不良反應(包括頭暈、頭痛、面色潮紅、嗜睡、震顫、惡心嘔吐、口干、食欲減退、便秘、腹瀉，堅持服藥，服藥數天可逐漸消失未做特殊處理，均未出現嚴重不良反應)。篩選數據后共納入5篇RCT文獻，包含病例480例，異質性檢驗：P=0.92，I2=0，提示組間無異質性，所以采用固定效應模型進行分析。OR=0.31，95%CI(0.15，0.64)。結果顯示，與對照組比較，試驗組出現的不良反應較少(P<0.05)，有一定的安全性。2組不良反應的Meta 分析森林圖見圖7。

圖7 2組不良反應的Meta 分析森林圖

2.4.4 發表偏倚評估 對納入的研究進行發表偏倚分析，各項結局指標的納入研究均不足10個，分析考慮由于納入研究的文獻數量過少、質量不均，存在發表偏倚的可能性較大。

2.4.5 GRADE證據質量評價 各項研究結果存在以上1種或多種因素時對證據質量進行降級，無安慰劑組在降壓的有效率、收縮壓、舒張壓、伴隨癥狀(焦慮和抑郁)改善率、不良反應方面證據質量分析分別-2分，等級為低級，表明進一步研究有可能影響以上療效評估結果的可信度，且該評估結果改變的可能性較大；安慰劑組在以上各方面證據質量分析分別-3分，在改善無安慰劑組失眠證據質量分析-4分，等級為極低級，表明此療效評估很不確定。推薦強度為弱推薦。GRADE證據質量評價見圖8。

圖8 GRADE證據質量評價

3 討論

3.1 研究結果 通過文獻的Meta分析，試驗組降低舒張壓和收縮壓、降壓有效率、改善伴隨的焦慮和抑郁癥狀的療效優于對照組，并且試驗組不良反應更少，有一定的安全性。以上結果證明舒肝解郁膠囊聯合常規降壓藥降壓療效更佳，即可在常規降壓藥的基礎上聯用舒肝解郁膠囊，同時對原發性高血壓患者伴有的焦慮、抑郁癥狀有明顯的改善作用，證實在臨床應用舒肝解郁膠囊聯合常規降壓藥治療原發性高血壓及伴隨癥狀安全有效，但基于GRADE證據質量評價分級顯示，當前證據等級為“低級”，未來研究可能對現有療效評估有重要影響，因此尚需更多高質量臨床試驗加以證實。本研究中舒肝解郁膠囊聯合常規降壓藥對于失眠的改善情況，因其影響因素較多，比如此類研究的文獻過少，使收集的數據缺乏說服力，未能證實，但結合方中中藥的現代藥理研究與中醫辨證論治，對伴有失眠的患者也可在常規治療基礎上聯用舒肝解郁膠囊，特別是肝郁證型，可進一步研究探討。

3.2 局限性 本研究系統評價了舒肝解郁膠囊聯合常規降壓藥治療原發性高血壓及伴隨癥狀的有效性和安全性，同時也存在以下局限性：①在納入的 12篇文獻中，僅有3篇采用隨機數字表，1篇采用動態化隨機對照法，有4篇高風險隨機隱藏，僅有1篇文獻研究采用雙盲，只有1篇文獻加用安慰劑作為對照，是可能造成偏倚發生的潛在原因；②大多研究病例總數較少，結局指標報告不全，干預療程不統一等均可能導致較大的臨床異質性；③所有研究均未進行遠期隨訪，缺乏遠期觀察數據。故由于納入研究的低質量及較大的臨床異質性，有必要繼續開展高質量、大樣本的隨機對照雙盲試驗以獲得更可靠的證據[24]。

3.3 臨床意義 舒肝解郁膠囊是由貫葉金絲桃、刺五加2味藥組成的純中藥復方制劑，有疏肝解郁、安神定志、益氣健脾功效，貫葉金絲桃疏肝解郁，清熱利濕，消腫止痛[25]；刺五加鎮靜，益氣健脾，補腎安神，在改善抑郁軀體癥狀如疲乏無力、食欲減退、失眠多夢等方面療效較好[26]。本系統評價的意義主要在于首次全面收集了所有關于舒肝解郁膠囊聯合常規降壓藥治療原發性高血壓及伴隨癥狀相關的中英文文獻，對資料進行篩選合并后行Meta分析，最終得出一個大樣本的研究結果，此結果較逐個單一的小樣本研究更有說服力，可信度高[27]，并且相較于其他降壓的中成藥，如珍菊降壓片、天麻鉤藤顆粒和牛黃降壓丸等單純對血壓有改善的藥物來說，舒肝解郁膠囊除了可降低血壓以外，還因由疏肝解郁的貫葉金絲桃和刺五加組成，能顯著改善原發性高血壓伴隨的焦慮、抑郁等情志問題。

在今后進一步研究中需納入更高質量的RCT研究，制訂詳細合理的方案，包括分配隱藏和盲法的實施，描述具體的隨機方法，納入研究中要加用安慰劑進行對照，安慰劑對照的臨床試驗才能得出治療藥物有效或無效最強有力的證據[28]，觀察指標的治療周期保持一致性，并對出現的不良反應詳細記錄，對各項結局指標長期隨訪，收集遠期療效數據，才能強化臨床指導的證據。

綜上所述，基于現有證據顯示舒肝解郁膠囊聯合常規降壓藥治療原發性高血壓及伴隨的焦慮、抑郁癥狀有一定的臨床療效，且不良反應更少。但納入文獻研究質量偏低，需要更高質量和低偏倚風險的RCT研究進一步來探析舒肝解郁膠囊的有效性及安全性，以便更好地指導臨床。