洗滌菌群移植對代謝相關(guān)脂肪性肝病的影響*

莊育培 鄧治良 王思琦 鐘豪杰 何興祥

廣東藥科大學附屬第一醫(yī)院消化內(nèi)科 (廣東 廣州， 510000)

作為全球第一大慢性肝病，非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的全球患病率為25%，在亞洲地區(qū)患病率甚至高達27%，并已成為導致肝硬化以及肝癌最主要的原因之一[1]。由于NAFLD患者常伴發(fā)2型糖尿病、肥胖、高脂血癥等一系列代謝紊亂[2]，國際專家于2020年對NAFLD疾病的定義進行了擴展，將其更名為代謝相關(guān)脂肪性肝病(MAFLD)[3]。然而，MAFLD的發(fā)病機制目前尚未完全明確，且仍缺乏特異的治療方法[1,4]。

目前認為，MAFLD的發(fā)生發(fā)展與腸道菌群失調(diào)及菌群代謝功能異常有關(guān)[4]。臨床研究發(fā)現(xiàn)，MAFLD患者存在明顯的腸道菌群紊亂。此外，動物實驗表明通過糞菌移植(FMT)糾正MAFLD小鼠的腸道菌群紊亂可顯著改善其肝臟脂肪沉積[5,6]。但是，F(xiàn)MT對MAFLD患者的臨床療效仍不清楚[7]。洗滌菌群移植(WMT)是在傳統(tǒng)FMT基礎(chǔ)上，對菌群進行反復洗滌以清除有害物質(zhì)，進而增強治療效果及減少不良反應(yīng)[8]。本研究擬探討WMT對MAFLD患者的臨床療效。

1 資料與方法

1.1 研究對象 回顧性收集2017年1月至2021年4月在廣東藥科大學附屬第一醫(yī)院行WMT治療患者的病歷資料。本研究獲得廣東藥科大學附屬第一醫(yī)院倫理委員會批準。

1.2 MAFLD診斷標準 MAFLD診斷依據(jù)2020年國際專家共識[3]：病理學、影像學或血液檢測指標表明存在肝臟脂肪沉積，且符合以下三項之一：身體質(zhì)量指數(shù)(BMI)> 23 kg/m2；確診2型糖尿病；代謝異常(滿足以下任意兩項：腰圍≥90 cm(男)/80 cm(女)；血壓≥130/85 mmHg或服用降壓藥；血清TG≥1.70 mmol/L或服用調(diào)脂藥；血清HDL-C<1.0 mmol/L(男)/1.3 mmol/L(女)或服用調(diào)脂藥；空腹血糖受損、糖尿量異常或5.7%2 mg/L)。

1.3 納排標準 納入標準：①符合MAFLD診斷；②WMT療程數(shù)≥2。排除標準：①WMT治療期間接受降糖、降脂藥物治療；②病歷資料嚴重缺失。

1.4 研究方法 記錄MAFLD患者的一般資料、肝臟影像(超聲、CT及Fibro Touch檢查)、肝功能、空腹血糖、糖化血紅蛋白、空腹胰島素和血脂等實驗室檢查結(jié)果。應(yīng)用穩(wěn)態(tài)模型評估胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)。此外，根據(jù)患者WMT前的血脂情況將其分為高脂血癥(TC≥6.2 mmol/L，或TG≥2.3 mmol/L，或LDL-C≥4.1 mmol/L)及非高脂血癥組。采用自身前后對照設(shè)計，分析WMT后患者疾病相關(guān)指標的變化。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 本研究共納入46例MAFLD患者，其人口統(tǒng)計學資料和實驗室檢查的基線水平，見表1。患者進行WMT治療的主要原因，見表2，其中功能性腸病是最主要的原因。

表1 MAFLD患者基線情況

表2 WMT治療患者的主要診斷情況

2.2 WMT治療對MAFLD患者代謝指標的影響 WMT第1、2療程后，患者肝臟脂肪衰減指數(shù)與基線比較均明顯降低(WMT第1療程后：268.83±30.96vs253.52±33.56 dB/m；WMT第2療程后：269.82±31.59vs260.68±29.02 dB/m)，差異均具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；患者的BMI、肝臟硬度、HOMA-IR、肝功能、血脂等指標在WMT前后的差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表3。

2.3 不同置管方式行WMT治療對患者代謝指標的影響 如表4所示。中消化道置管的患者在WMT第1療程后，脂肪衰減指數(shù)較基線水平明顯降低(284.32±22.57vs260.28±18.64 dB/m)，差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；其他指標在WMT前后的差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。下消化道置管的患者在WMT第2療程后血清甘油三脂水平與基線相比明顯降低(1.65±0.71vs1.25±0.52 mmol/L)，差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；其他指標在WMT前后的差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

2.4 WMT治療對MAFLD患者血脂的影響 WMT治療前，合并高脂血癥的11例MAFLD患者，在WMT第1療程后，5例患者(45.45%)恢復至血脂正常，差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；WMT治療第2、3療程后合并高脂血癥的MAFLD患者血脂改善率無明顯變化(P>0.05)；而對于血脂正常的MAFLD患者，WMT第1、2、3療程后患者高脂血癥的發(fā)生率均無明顯升高(P>0.05)，見表5。

表3 WMT治療對MAFLD患者代謝指標的影響

表4 中消化道置管方式WMT治療對MAFLD患者代謝指標的影響

表5 下消化道置管方式WMT治療對MAFLD患者代謝指標的影響

2.5 不良反應(yīng) 46例患者累計完成110個WMT療程。其中，發(fā)生頭暈2人次，無發(fā)熱、腹痛、腹瀉等其他不良反應(yīng)發(fā)生，不良反應(yīng)發(fā)生率為1.82%。

3 討論

近年來，多項研究表明調(diào)控腸道菌群可能對NAFLD患者具有治療作用。一項納入15個隨機對照試驗共782例NAFLD患者的薈萃分析顯示，通過益生菌或合生菌調(diào)節(jié)腸道菌群可顯著降低患者肝臟脂肪沉積以及血脂水平[9]。但通過菌群移植調(diào)控腸道菌群是否對MAFLD有治療作用仍不清楚。本研究首次報道WMT治療對MAFLD患者的臨床療效，并發(fā)現(xiàn)WMT治療可顯著降低MAFLD患者肝臟脂肪衰減指數(shù)，提示W(wǎng)MT治療可改善MAFLD患者的肝臟脂肪沉積。

WMT治療可能通過以下機制發(fā)揮治療作用：①糾正腸道微生態(tài)失調(diào)。與健康人群相比，NAFLD患者存在腸道內(nèi)擬桿菌、大腸桿菌豐度增高，而瘤胃球菌、乳酸菌豐度降低[10]。Craven等[11]研究報道健康異體FMT治療可顯著提高NAFLD患者腸道菌群多樣性；同時動物實驗表明FMT治療可增加NAFLD小鼠胃腸道內(nèi)雙歧桿菌科，乳酸菌科等有益菌的豐度，進而改善肝臟脂肪沉積[12,13]；②改善腸道菌群代謝。Kootte等[14]研究表明FMT治療可以顯著增加代謝綜合征患者短鏈脂肪酸產(chǎn)量，并減少有害代謝產(chǎn)物生成。臨床研究發(fā)現(xiàn)在NAFLD患者血液中短鏈脂肪酸、膽汁酸含量下降，N,N,N-三甲基-5-氨基戊酸含量升高[15,16]。N,N,N-三甲基-5-氨基戊酸可以競爭性抑制肉堿的合成，促進肝臟脂肪變性[17]。相反，短鏈脂肪酸、膽汁酸等代謝物可通過激活Gs信號途徑，促進白色脂肪細胞組織褐化，從而減少脂肪變性[18,19]；③改善腸道屏障通透性。腸道通透性的增加可導致內(nèi)毒素向門靜脈轉(zhuǎn)移，而后者通過激活肝臟中多種炎癥信號通路，促進肝臟炎癥和脂肪變性[20,21]。Craven等[11]研究表明FMT可降低NAFLD患者的小腸屏障通透性。因此，WMT治療可能通過改善MAFLD患者的腸道屏障功能進而發(fā)揮治療作用。綜上所述，WMT治療可能通過糾正患者的腸道菌群失調(diào)、改善腸道細菌代謝以及腸道屏障功能等途徑治療MAFLD。

與本研究結(jié)果不同，Craven等[11]使用來自單一供體、單次FMT對NAFLD患者治療，但未發(fā)現(xiàn)患者肝臟脂肪沉積明顯改善。有研究報道FMT的臨床療效受供體菌群特征、移植頻率以及受體定植抗性等因素影響[22,23]。在本研究中，患者一個WMT治療療程進行了三次來自不同健康供體的連續(xù)WMT，且不少于2個WMT治療療程。因此，短期內(nèi)多次WMT提供給患者的高供體菌群的多樣性和豐富性可能是改善脂肪沉積的重要因素。同時，既往研究還發(fā)現(xiàn)選擇不同的置管方式進行FMT治療疾病效果有較大差異[24]。而本研究發(fā)現(xiàn)中消化道置管行WMT治療可顯著改善患者的肝臟脂肪沉積。因此，對于MAFLD患者可優(yōu)先選擇中消化道置管行WMT治療。

此外，本研究也發(fā)現(xiàn)WMT對合并高脂血癥的MAFLD患者的血脂異常也具有顯著的改善作用。Michael Silverman等[11]研究也表明FMT治療可降低NAFLD患者血清游離脂肪酸濃度。此外，在本研究中WMT對于血脂正常的患者的高脂血癥發(fā)生率未見明顯影響，這與臨床實踐中沒有報道FMT引起嚴重不良事件相一致[25,26]，表明WMT治療對血脂正常的MAFLD患者的血脂無擾亂作用，具有良好的安全性。

本研究存在以下局限性：①本研究為單中心研究，樣本量較小；②本研究為回顧性研究，無法獲得患者WMT前后的糞便，因此未能明確患者WMT前后腸道菌群的變化與疾病改善的關(guān)系；③本研究未考慮患者的飲食方式、運動習慣等混雜因素，其可能會對研究結(jié)果造成偏倚。研究初步提示W(wǎng)MT是治療MAFLD安全且有效的一種方式，尤其是經(jīng)中消化道置管的WMT，WMT有望成為治療MAFLD的新方式。