葡萄糖鈉協同轉運蛋白-2抑制劑治療2型糖尿病合并非酒精性脂肪性肝病的Meta分析

陳冬梅 魏 東

成都市第二人民醫院內分泌科 (四川 成都， 610041)

隨著我國經濟水平的發展，生活方式以及飲食結構越來越西方化，非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的患病率逐年升高。已有研究表明，NAFLD的發病與胰島素抵抗、氧化應激、脂質過氧化、線粒體功能障礙等密切相關。其中，胰島素抵抗是2型糖尿病發病機制的核心環節外，也被認為是NAFLD發病的關鍵因素[1]。根據不同的研究報告顯示，糖尿病患者中，NAFLD的患病率可高達69%～87%[2]。但目前的治療手段有限，除了生活方式的干預治療(低熱卡飲食和運動)，仍沒有特效藥物。而葡萄糖鈉協同轉運蛋白-2抑制劑(SGLT-2i)作為一類新型的降糖藥物，在動物實驗研究中顯示出良好的NAFLD治療前景[3]。而在臨床研究中，SGLT-2i治療2型糖尿病合并NAFLD的療效結論各有不同。本研究旨在綜述現有文獻中有關SGLT-2i對2型糖尿病合并NAFLD的療效，為臨床應用SGLT-2i治療NAFLD提供一定的循證醫學依據。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索策略 參考Cochrane網制訂的隨機臨床對照研究檢索策略，檢索語種為英文。利用MSH詞和自由詞組合，以(“NAFLD” OR “Nonalcoholic fatty liver disease”OR“Non-alcoholic fatty liver disease”OR“Non alcoholic fatty liver disease”)AND(“SGLT-2 inhibitors”OR“Sodium glucose cotransporter-2 inhibitors”OR“SGLT-2”OR“SGLT2”OR“SGLT 2”OR“Canagliflozin”OR“Dapagliflozin”OR“Empagliflozin”OR“Ipragliflozin”OR“Luseogliflozin”OR“Tofogliflozin”OR“Sotagliflozin”OR“Remogliflozin”OR“Ertugliflozin”OR“Sergliflozin”)為英文檢索詞。檢索數據庫PubMed/MEDLINE, Cochrane library, science direct, Springer。所有數據庫及相關網站的檢索時限均為建庫起至 2020年5月，手工檢索其他相關雜志。檢索到的文獻由2 名研究員獨立篩選后交叉核對，并用統一提取表獨立提取數據，必要時聯系原文獻作者明確。

1.2 納入與排除標準 納入標準：①RCT；②英文文獻；③研究對象為2型糖尿病合并NAFLD的患者；④隨訪時間≥12周；⑤干預組用藥為SGLT-2i。排除標準：①非RCT；②干預組為聯用了吡格列酮或維生素E的研究；③動物研究；④隨訪時間<12周。

1.3 結局指標 主要分析指標：血清ALT水平的變化；次要分析指標：血清AST、GGT水平的變化，肝纖維化指標FIB-4 index、肝臟脂肪含量指標[磁共振成像衍生的質子密度脂肪分數(MRI-PDFF)，肝/脾衰減率(L/S ratio)]的變化。

1.4 文獻篩選與質量評價 2名研究者根據文獻檢索策略分別獲取文獻，閱讀文獻摘要初步判斷是否納入，若從摘要無法判定，則閱讀全文后再判斷是否納入。當2名研究者對文獻的篩選存在異議時，咨詢第三方。最終納入的文獻也由2名研究者各自分別進行評價，評價標準根據Cochrane 系統評價手冊，從隨機方法、分配以及盲法的實施是否恰當，試驗數據是否完整，研究結果是否有選擇性以及其他偏倚等方面全面分析，當存在異議時，則咨詢第三方。整合所納入文獻的信息。研究偏倚的風險使用Cochrane偏倚風險工具[4]進行偏倚風險評價。

1.5 統計學方法 采用RevMan 5.3進行Meta分析。 連續性變量采用加權均數差(WMD)及95%CI作為綜合效應尺度標準，以P<0.05為差異有統計學意義。I2檢驗分析統計學異質性。因異質性把握度較低，故無論研究P值是否小于或大于0.10，統一采用隨機效應模型。

2 結果

2.1 文獻檢索結果 初步檢索出156篇文獻，依據納入和排除標準最終納入5篇RCTs[5-9]，共計247例患者，檢索流程見圖1。各RCT研究人群樣本量、年齡、干預藥物劑量、觀察療程、聯合用藥情況見表1。

2.2 各研究方法學質量評估 納入的研究課題中，2篇未描述是否采用盲法，2篇明確未采取盲法，但是研究中所有療效指標均為客觀結局指標，均由試驗室儀器檢測，且目前沒有證據顯示患者心理因素會對結局指標造成影響，根據Cochran5.1.0手冊要點，是否實施盲法對本次結果測量影響較小，故認為潛在偏倚風險低。各研究方法學質量評估參見偏倚風險表(圖2)。各研究文獻質量jadad量表評分依次為5、4、4、5、3分。

圖1 文獻檢索流程圖

表1 納入研究的基本情況

圖2 研究方法學質量評估偏倚風險表

2.3 對ALT的影響 在納入的5篇文章中[5-9]，SGLT-2i治療后的患者血清ALT水平較基線均有不同的下降，但對其研究結束時的ALT水平進行Meta分析可見，SGLT-2i與對照組比較，對降低ALT方面差異無統計學意義[WMD=-3.33,95%CI(-8.23～1.57),P=0.18](見圖3)。

2.4 對AST的影響 在納入的4篇文章中[5,6,8,9]，SGLT-2i治療后的患者血清AST水平較基線均有不同程度的下降，但對其研究結束時的AST水平進行Meta分析可見，SGLT-2i與對照組比較，對降低AST方面差異無統計學意義 [WMD=-2.86,95%CI(-6.36～0.65),P=0.11](見圖4)。

2.5 對GGT的影響 在納入的4篇文章中[5,6,8,9]，SGLT-2i治療后的患者血清GGT水平較基線均有不同程度的下降，但對其研究結束時的GGT水平進行Meta分析可見，SGLT-2i與對照組比較，對降低血清GGT方面差異無統計學意義[WMD=-3.87,95%CI(-13.47～5.73),P=0.43](見圖5)。

2.6 對FIB-4 index的影響 在納入的2篇文章中[6,9]，SGLT-2i治療后的患者FIB-4 index水平均較基線下降，但對其研究結束時的FIB-4 index水平進行Meta分析可見，SGLT-2i與對照組比較，在降低FIB-4 index方面差異無統計學意義[WMD=-0.16,95%CI(-0.79～0.48),P=0.63](見圖6)。

2.7 肝臟脂肪含量的變化 Kuchay等[5]和Eriksson等[8]使用磁共振成像衍生的質子密度脂肪分數(MRI-PDFF)評估肝臟脂肪含量，均提示SGLT-2i治療后的患者MRI-PDFF水平較基線下降，但對其研究結束時的MRI-PDFF水平進行Meta分析可見，SGLT-2i與對照組比較，對降低MRI-PDFF方面差異無統計學意義 [WMD=-3.02,95%CI(-7.07～1.03),P=0.14](見圖7)。Ito等[6]和Shibuya等[7]使用肝/脾衰減率(L/S ratio)測量肝臟脂肪含量。兩研究均提示SGLT-2i治療的患者L/S ratio水平較基線增加，但對其研究結束時的L/S ratio水平進行Meta分析可見，SGLT-2i與對照組比較，在增加L/S ratio方面差異無統計學意義[WMD=0.02,95%CI(-0.06～0.11),P=0.59](見圖8)。

2.8 納入分析文章的發表偏倚 漏斗圖顯示，左右對稱性較差，右下部分空白，提示偏倚較大(見圖9)。

圖3 SGLT-2i與對照組治療NAFLD后ALT比較的森林圖

圖4 SGLT-2i與對照組治療NAFLD后AST比較的森林圖

圖5 SGLT-2i與對照組治療NAFLD后GGT比較的森林圖

圖6 SGLT-2i與對照組治療NAFLD后FIB-4 index比較的森林圖

圖7 SGLT-2i與對照組治療NAFLD后MRI-PDFF比較的森林圖

圖8 SGLT-2i與對照組治療NAFLD后L/S raito比較的森林圖

圖9 納入分析文獻的漏斗圖

3 討論

NAFLD已逐漸發展成了一個全球流行的慢性非傳染性疾病，盡管已有大量的臨床治療研究，除明確了生活方式干預(低熱卡飲食和運動)外，沒有任何一個單一的藥物被批準廣泛用于治療NAFLD。NAFLD發病源于過量的脂肪沉積于肝細胞，這種異常的脂肪沉積可能涉及多個機制，如攝入過量的高脂飲食、脂肪組織釋放過多的游離脂肪酸、肝細胞合成脂肪增加、脂肪的氧化分解減少、肝細胞脂肪輸出減少[10]。胰島素抵抗者可以出現上述一個或多個異常代謝改變，因此胰島素抵抗除了被認為是2型糖尿病發病的核心環節，也被認為在NAFLD發病中起到至關重要的作用。降糖藥物中能改善胰島素抵抗的藥物如二甲雙胍、吡格列酮、利那魯肽等均被推測可能改善2型糖尿病合并NAFLD患者的肝臟脂肪沉積，但是目前仍缺乏上述藥物可以有效治療NAFLD的強有力臨床證據。

SGLT-2i作為一類新型降糖藥物，其作用于近端腎小管上皮的葡萄糖鈉協同轉運蛋白-2(SGLT-2)，阻斷腎小管上皮細胞對腎小球濾過的葡萄糖的重吸收，促進葡萄糖從尿液中排除，其創新的降糖機制在真實世界研究中獲得的有效改善代謝的臨床證據，使其獲得了學者的廣泛關注。已有動物研究表明，SGLT-2i可改善肝臟酶學指標和肝脂肪變性[11-14]。推測的機制可能有以下幾種：①SGLT-2除了在腎小管表達，也在胰腺α細胞表達，SGLT-2i可以作用于胰腺α細胞，刺激胰高血糖素分泌增加，胰高血糖素可通過激活過氧化物酶體增殖物激活受體α(PPAR-α)和肉堿-棕櫚酰轉移酶-1來增加肝臟中脂肪酸的糖異生和β-氧化[9]，從而降低肝細胞脂肪含量；②SGLT-2i可以降低肝臟中膠原沉積和炎癥細胞因子的表達[3,13]；③通過降低血糖和胰島素抵抗來減少肝細胞內脂肪合成；④能降低體重。

肝臟穿刺活檢是脂肪肝診斷和分級的金標準，但由于其為有創操作，故臨床上無法廣泛應用。目前臨床研究多采用血清肝臟酶學指標、肝臟纖維化指標、肝臟脂肪含量等指標來判定藥物治療療效。血清肝臟酶學指標包括ALT、AST、GGT等[15]，肝臟酶學指標檢測臨床應用技術成熟，且方便、經濟、快速。但它們只是肝臟組織學損傷的替代標志物，因為肝組織學的改善并不總是與血清肝臟酶學的降低有關[5 ]。肝組織學損傷在很大程度上決定了NAFLD向肝硬化的進展的風險。長達20年的隨訪研究表明，單純性脂肪變性、NASH和伴有纖維化的NASH進展為肝硬化的風險分別為0～4%、25%和38%[16]。因此對于肝臟組織學損傷的評價在藥物治療療效的判定中顯得尤其重要。FIB-4指數是評價肝纖維化的非侵入性工具[17]。現有的研究證實，若將臨界值設為FIB-4>2.6，該指標的陽性預測值與金標準肝臟穿刺活檢相比，準確率可接近70%[18]。肝臟脂肪含量指標(MRI-PDFF,L/S ratio)可以客觀、無創、定量評價肝臟脂肪的含量，可以直觀比較藥物治療前后肝臟脂肪含量的變化。

本次Meta分析納入5項研究，統計檢驗提示研究異質性較高，漏斗圖提示偏倚較大，推測可能的原因是不同研究對于NAFLD疾病的診斷標準、治療評估標準不同。另外可能因為納入研究數量少，檢驗效能不足所致。本次Meta分析結果提示在改善ALT、AST、GGT、FIB-4 index、MRI-PDFF、L/S ratio指標上，SGLT-2i藥物有一定療效，但和對照組其他降糖藥比較差異無統計學意義。但這些結論存在部分局限性：①對照組中其他降糖藥如二甲雙胍、吡格列酮、GLP-1受體激動劑對于治療2型糖尿病合并NAFLD有一定程度的療效[19-21]，起到了混雜作用；②目前SGLT-2i為新興藥物，相關研究較少，研究人群樣本量不大及隨訪時間較短；③大部分研究是在日本人群中進行的，研究結論可能不適用于其他種族的患者。

綜上，SGLT-2i有改善2型糖尿病合并NAFLD患者的肝酶、肝纖維化指標和肝脂肪水平的趨勢，但和其他降糖藥比較差異并無統計學意義，因此需要進行大樣本、前瞻性、隨機對照研究進一步明確。