可用于表征可電離化合物離子化影響的描述符研究進(jìn)展

楊先海，劉會(huì)會(huì)，王連軍

南京理工大學(xué)環(huán)境與生物工程學(xué)院，江蘇省化工污染控制與資源化高校重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，南京 210094

可電離有機(jī)化合物(ionizable organic chemicals, IOCs)是指分子結(jié)構(gòu)中包含解離基團(tuán)(如羥基(—OH)、羧基(—COOH)、磺酸基(—SO3H)和氨基(—NH2)等)的有機(jī)酸堿、有機(jī)兩性離子和有機(jī)鹽等。在人為有意生產(chǎn)的化學(xué)品或無意識(shí)產(chǎn)生的化學(xué)品中，IOCs均占有較大比例。據(jù)估計(jì)，在歐盟《化學(xué)品的注冊(cè)、評(píng)估、授權(quán)和限制法規(guī)》(REACH法規(guī))中登記注冊(cè)的14多萬種化學(xué)品中，約半數(shù)屬于IOCs[1-3]；在目前使用的藥物中，約80%屬于IOCs[4]，而85%～95%的原料藥也屬于IOCs[5]。在水消毒副產(chǎn)物等無意識(shí)產(chǎn)生的化學(xué)品中，也存在大量的取代有機(jī)羧酸類、取代酚類等IOCs[6]。由于IOCs在生產(chǎn)、生活中的大量使用，以及在水消毒等過程中無意識(shí)的產(chǎn)生，導(dǎo)致其會(huì)通過多種途徑進(jìn)入各環(huán)境介質(zhì)。人群、環(huán)境生物也會(huì)通過經(jīng)皮、經(jīng)口和呼吸等多種途徑暴露于IOCs，進(jìn)而引發(fā)潛在的健康和/或生態(tài)危害效應(yīng)。因此，有必要從人工化學(xué)品或無意識(shí)產(chǎn)生的化學(xué)品中篩選識(shí)別具有潛在健康和/或生態(tài)危害效應(yīng)的IOCs，并對(duì)其采取適當(dāng)?shù)墓芸卮胧云诒Ｗo(hù)人群健康和生態(tài)安全[7]。

與不可電離化合物相比，IOCs的重要特點(diǎn)是在環(huán)境水體、生理或?qū)嶒?yàn)不同pH條件下，會(huì)解離，從而以不同比例的分子和離子形態(tài)共存。分子和離子形態(tài)存在比例取決于其本身的酸堿解離常數(shù)(pKa)和環(huán)境/生理/試驗(yàn)pH條件(圖1)。式(1)顯示了一元酸堿解離程度的計(jì)算方程[8]：

(1)

δ分子和δ離子分別是分子態(tài)和離子態(tài)的比例分?jǐn)?shù)；Iab是酸和堿指示系數(shù)，酸和堿的Iab分別取1和-1。對(duì)IOCs而言，存在如下2個(gè)問題需要回答：一是其共存的分子和離子形態(tài)是否具有不同的物理化學(xué)、環(huán)境歸趨和行為、生態(tài)和健康毒性效應(yīng)？二是哪個(gè)形態(tài)對(duì)化合物的表觀屬性和效應(yīng)貢獻(xiàn)更大？

圖1 五氯酚、2,3-二氯酚和3-氯酚形態(tài)分布曲線注：HA和A-分別代表分子態(tài)和離子態(tài)；化合物pKa實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù) 來源于EPI Suit 4.1TM的PhysProp數(shù)據(jù)庫[9]。Fig. 1 Species distribution of pentachlorophenol, 2,3-dichlorophenol and 3-chlorophenolNote: HA and A- are the neutral and anionic forms, respectively; the pKa values of those compounds were obtained from PhysProp Database in EPI Suit 4.1TM[9].

過去數(shù)十年的研究表明，IOCs的不同形態(tài)確實(shí)表現(xiàn)不同的物理化學(xué)、環(huán)境歸趨和行為、生態(tài)和健康毒性效應(yīng)[10-14]。受到離子化影響的參數(shù)包括但不僅限于分配參數(shù)(包括有機(jī)碳-水分配系數(shù)[15-16]、牛血清白蛋白-水分配系數(shù)[17-18]、肌肉蛋白-水分配系數(shù)[19-20]、脂質(zhì)體-水分配系數(shù)[3,21-23])、光解速率常數(shù)[24-25]、羥基自由基速率常數(shù)[26]、沸石的吸附能力[27]、生物富集[28]、魚、大型溞、綠藻和梨形四膜蟲等水生生物的急性毒性[29-32]、蛋白相互作用[33-34]等。相關(guān)研究已證實(shí)，部分IOCs的表觀屬性或毒性效應(yīng)值，受其分子態(tài)對(duì)應(yīng)的屬性或毒性效應(yīng)值控制，如生物富集、水生生物毒性效應(yīng)等參數(shù)[32,35-37]；而有的則取決于其離子態(tài)對(duì)應(yīng)的屬性或毒性效應(yīng)值。我們前期的研究表明，在IOCs與人運(yùn)甲狀腺素蛋白(hTTR)相互作用的過程中，陰離子形態(tài)的酚類化合物、全氟/多氟類化合物與hTTR的親和力強(qiáng)于對(duì)應(yīng)的分子態(tài)[34,38]。Goss等[39]的研究也表明，有機(jī)酸的生物分配系數(shù)主要受陰離子控制。因此，現(xiàn)有的研究結(jié)果，一方面表明IOCs的表觀物理化學(xué)、環(huán)境歸趨和行為、生態(tài)和健康毒性效應(yīng)參數(shù)確實(shí)受其離子化的影響，這意味著在開展IOCs相關(guān)的實(shí)驗(yàn)或理論研究時(shí)，不應(yīng)忽視離子化的影響[40]；二是部分IOCs的表觀屬性或毒性效應(yīng)參數(shù)值雖然取決于分子或離子態(tài)的相應(yīng)參數(shù)值，但不可否認(rèn)的是僅考慮分子態(tài)或離子態(tài)貢獻(xiàn)時(shí)，往往會(huì)導(dǎo)致低估其屬性或毒性效應(yīng)參數(shù)值[41]，這說明在進(jìn)行IOCs相關(guān)的研究中，應(yīng)同時(shí)考慮其分子態(tài)和離子態(tài)的貢獻(xiàn)[42]。

目前，無論是人為有意生產(chǎn)的化學(xué)品，亦或無意識(shí)產(chǎn)生的化學(xué)品，大部分仍缺乏基本的物理化學(xué)、環(huán)境歸趨和行為、生態(tài)和健康毒性效應(yīng)參數(shù)數(shù)據(jù)[43-45]。而由于實(shí)驗(yàn)方法面臨成本高、耗時(shí)長(zhǎng)等問題，很難對(duì)所有化學(xué)品一一進(jìn)行實(shí)驗(yàn)測(cè)試。為了應(yīng)對(duì)和解決該問題，歐美等國(guó)家及經(jīng)濟(jì)合作與發(fā)展組織(OECD)等國(guó)際組織都積極倡導(dǎo)使用預(yù)測(cè)技術(shù)來進(jìn)行化學(xué)品優(yōu)先級(jí)設(shè)定、填補(bǔ)數(shù)據(jù)缺失等[46-50]，如(定量)結(jié)構(gòu)活性/屬性關(guān)系((Q)SA/PR)模型。在過去幾十年里，科學(xué)家構(gòu)建了許多能夠預(yù)測(cè)化學(xué)品物理化學(xué)、環(huán)境歸趨和行為、生態(tài)和健康毒性效應(yīng)參數(shù)的定量、定性預(yù)測(cè)模型/軟件/工具或?qū)＜蚁到y(tǒng)。但是研究發(fā)現(xiàn)，絕大部分預(yù)測(cè)模型/軟件/工具或?qū)＜蚁到y(tǒng)并不適用于IOCs[43,51-53]。一方面的原因是這些預(yù)測(cè)工具或?qū)＜蚁到y(tǒng)的模型應(yīng)用域不含有IOCs[54-55]；二是現(xiàn)有預(yù)測(cè)模型選用的描述符未考慮離子化的影響，而僅是基于IOCs分子態(tài)的描述符而構(gòu)建的。而且僅采用IOCs分子態(tài)的描述符，有時(shí)很難構(gòu)建可接受的模型。例如，Endo課題組在研究IOCs與牛血清蛋白之間的分配系數(shù)(KBSA/W)時(shí)，就發(fā)現(xiàn)常規(guī)描述符不能構(gòu)建具有較好預(yù)測(cè)能力的IOCsKBSA/W模型[18]。因此，為了構(gòu)建能夠涵蓋IOCs的預(yù)測(cè)模型，需要從兩方面著手，一是在選擇建?；瘜W(xué)品時(shí)，需涵蓋IOCs；二是選用能夠表征離子化影響的描述符進(jìn)行建模。

考慮到描述符是預(yù)測(cè)模型構(gòu)建的核心要素之一[43,50]，選用合適的描述符來表征離子化的影響，對(duì)于構(gòu)建能預(yù)測(cè)IOCs物理化學(xué)、環(huán)境歸趨和行為、生態(tài)和健康毒性效應(yīng)參數(shù)的模型具有重要意義。基于此，本文總結(jié)了可用于表征可電離化合物離子化影響的描述符，即酸堿解離常數(shù)及其衍生參數(shù)、考慮離子化影響的分配系數(shù)、考慮離子參數(shù)的多參數(shù)線性自由能關(guān)系、基于形態(tài)修正的量化參數(shù)，對(duì)其主要特點(diǎn)進(jìn)行了分析，并提出了研究展望。

1 酸堿解離常數(shù)及其衍生參數(shù)(Acid dissociation constant and derived parameters)

根據(jù)Henderson-Hasselbalch方程(式2)，給定化合物的pKa值取決于其在平衡條件下分子態(tài)和離子態(tài)的濃度[56-57]。在某一特定pH條件下，具有較小pKa值的化合物，在平衡溶液中存在更大比例的離子態(tài)濃度(式3)。

(2)

(3)

式中：[HA]、[A-]和[H+]分別是酸性物質(zhì)平衡條件下對(duì)應(yīng)的分子態(tài)、陰離子和氫離子濃度。

-logIGC50=-0.772+0.627logKOW

(4)

-logIGC50=-0.120+0.614logKOW-0.077pKa

(5)

-logIGC50是梨形四膜蟲急性毒性效應(yīng)值；logKOW是正辛醇-水分配系數(shù)；n訓(xùn)練集是訓(xùn)練集化合物數(shù)量；s是標(biāo)準(zhǔn)誤差。

使用該方法表征離子化影響時(shí)，前提是能獲取準(zhǔn)確的pKa值。然而，部分化合物卻很難準(zhǔn)確測(cè)定其pKa值。例如，全氟辛酸的實(shí)驗(yàn)pKa值介于1.0～3.8[68]，其他全氟/多氟化合物的pKa值也存在類似問題[69]。對(duì)于無法獲取準(zhǔn)確pKa值的IOCs，該如何處理呢？在這種情況下，可采用分子態(tài)(δ分子)和離子態(tài)(δ離子)的比例分?jǐn)?shù)作為預(yù)測(cè)變量，而替代pKa值。根據(jù)式(1)，化合物δ分子和δ離子的值取決于環(huán)境/生理/實(shí)驗(yàn)pH值和其pKa。在一定程度上，使用δ分子和δ離子可減少因pKa變化帶來的偏差。比如，在生理pH=7.40的條件下，pKa值介于1.0～3.8的全氟辛酸δ離子值取值均為1。目前，已有很多模型采用δ分子和δ離子作為預(yù)測(cè)變量。例如，梨形四膜蟲、發(fā)光菌、大型溞和鯉魚急性毒性[32,70-72]、土壤-水分配系數(shù)[73]、溶解有機(jī)質(zhì)-水分配系數(shù)[74]等參數(shù)預(yù)測(cè)模型。例如，Qin等[70]采用δ分子作用預(yù)測(cè)變量構(gòu)建了能預(yù)測(cè)中性分子、IOCs對(duì)發(fā)光菌(V.fischeri) (式6)、大型溞(D.magna)(式7)和鯉魚(式8)急性毒性的預(yù)測(cè)模型：

-logEC50(發(fā)光菌)=1.04+0.701logKOW+1.11S+1.12INO2-0.157logδ分子

(6)

-logEC50(大型溞)=1.73+0.628logKOW+0.772S+0.899INO2+0.542logδ分子

(7)

-logEC50(鯉魚)=1.52+0.581logKOW+0.767S+1.33INO2+0.461logδ分子

(8)

-logEC50(發(fā)光菌)、-logEC50(大型溞)和-logEC50(鯉魚)分別是發(fā)光菌、大型溞和鯉魚急性毒性效應(yīng)值；S是化合物極化性參數(shù)；INO2是分子中硝基個(gè)數(shù)。在構(gòu)建全氟和多氟化合物的hTTR干擾效應(yīng)預(yù)測(cè)模型時(shí)，我們選取了δ離子值作為預(yù)測(cè)變量(式9)[38]：

(9)

pKa實(shí)驗(yàn)值可從文獻(xiàn)或數(shù)據(jù)庫查詢，如eChemPortal (https://www.echemportal.org/echemportal/)，Drugbank (https://www.drugbank.ca/)，ChemIDplus (https://chem.nlm.nih.gov/chemidplus/)，Physprop (http://esc.syrres.com/fatepointer/search.asp)，OECD QSAR toolbox (https://qsartoolbox.org/)等。若無實(shí)驗(yàn)pKa值，可采用ChemAxon (http://www.chemaxon.com)，Virtual Computational Chemistry Laboratory (http://www.vcclab.org/lab)，SPARC (http://www.archemcalc.com/sparc.html)，SciFinder (https://scifinder.cas.org)等軟件預(yù)測(cè)。

2 考慮離子態(tài)貢獻(xiàn)的分配系數(shù)(Distribution coefficient with ionization correction)

logKOW可表征不可電離化合物或IOCs的分子態(tài)從水相分配到有機(jī)相的能力，因而從20世紀(jì)60年代開始[75]，logKOW就被用來預(yù)測(cè)各種涉及分配的環(huán)境歸趨和行為、生態(tài)和健康毒性效應(yīng)參數(shù)[76]。例如，EPI Suit 4.1TM的ECOSARTM模塊主要通過logKOW來預(yù)測(cè)化合物魚、大型溞和綠藻急慢性毒性效應(yīng)數(shù)據(jù)。但是，在涉及IOCs的場(chǎng)合，logKOW的預(yù)測(cè)能力可能變差。例如，圖2(a)顯示了在pH=6.0、7.8和9.0條件下，logKOW與IOCs對(duì)大型溞24 h急性毒性數(shù)據(jù)(-logEC50)之間的關(guān)系。由該圖可知，logKOW與-logEC50之間不存在顯著線性相關(guān)性(pH=7.8和9.0)或僅存在較弱的相關(guān)性(pH=6.0)。如何提高二者之間的相關(guān)性呢？一般認(rèn)為，考慮離子態(tài)貢獻(xiàn)的正辛醇-水分布系數(shù)(logDOW(pH))比logKOW更適合IOCs[77-78]。如圖2(b)所示，在pH=6.0、7.8和9.0條件下，logDOW(pH)與-logEC50的Pearson線性相關(guān)系數(shù)分別從與logKOW的0.350 (P<0.01)、0.250 (P>0.05)和0.174 (P>0.05)提高到0.678 (P<0.0001)、0.798 (P<0.0001)和0.845 (P<0.0001)。這進(jìn)一步說明了考慮離子化的重要性。

logDOW(pH)可以通過式(10)或(11)計(jì)算：

logDOW(pH)=logKOW-log(1+10pH-pKa)

(10)

(11)

式中：i指分子或離子態(tài)；[species]i,octanol和[species]i,water分別指第i種形態(tài)在正辛醇和水中的濃度。目前，logDOW(pH)已被廣泛用于預(yù)測(cè)可電離環(huán)境污染物的相關(guān)屬性或毒性效應(yīng)[32,79-82]或可電離藥物分子相關(guān)參數(shù)[12,78,83]。例如，Ou等[80]基于logDOW(pH)構(gòu)建了預(yù)測(cè)IOCs魚類肌肉蛋白-水分配系數(shù)(logKMP/w)的預(yù)測(cè)模型(式12)：

logKMP/w=-0.715+0.743logDOW(pH=7.0)+0.0604nCar

(12)

圖2 logKOW, logDOW(pH)與-logEC50的關(guān)系注：logKOW表示正辛醇-水分配系數(shù)，logDOW(pH)表示正辛醇-水分布系數(shù)；可電離有機(jī)化合物(IOCs)的大型溞急性毒性數(shù)據(jù)(-logEC50, 24 h)和 相應(yīng)的logKOW數(shù)據(jù)來源于Li等[84]；logDOW(pH)數(shù)據(jù)采用MarvinSketch 15.6.29.0, 2015(ChemAxo, http://www.chemaxon.com)軟件預(yù)測(cè)。Fig. 2 Correlation between logKOW, logDOW(pH) and -logEC50Note: logKOW is n-octanol/water partition coefficient, and logDOW is n-octanol/water distribution coefficient; the acute toxicity data (-logEC50, 24 h) of ionizable organic chemicals (IOCs) to Daphnia magna, corresponding logKOW values were obtained from Li et al[84], and logDOW(pH) values of those IOCs were predicted employing MarvinSketch 15.6.29.0, 2015 (ChemAxon, http://www.chemaxon.com).

從結(jié)構(gòu)上看，測(cè)定logKOW和logDOW(pH)使用的辛醇是均相體系，而真實(shí)的生物膜含有磷脂雙分子層，屬于非均相體系。這意味著化合物在辛醇相的分配行為與其在真實(shí)生物膜中的分配或跨膜行為具有較大的差異。因此，相比于logKOW或logDOW(pH)，使用膜-水分配系數(shù)(logKm/w)來表征化合物的膜通透性或膜累積能力具有更大的優(yōu)勢(shì)。然而，由于真實(shí)的生物膜很難獲取及開展實(shí)際的測(cè)試，一般采用脂質(zhì)體-水分配系數(shù)(logKlip/w)來近似替代logKm/w[85]。對(duì)于不可電離化合物，可以采用分子態(tài)的logKlip/w-分子作為預(yù)測(cè)變量。但是對(duì)于IOCs，需要使用在特定pH條件下進(jìn)行形態(tài)修正的脂質(zhì)體-水分配系數(shù)((logDlip/w(pH))來表征。其定義如下[86]：

(13)

式中：logKlip/w-分子和logKlip/w-離子-i分別是IOCs分子態(tài)和第i種離子態(tài)的脂質(zhì)體-水分配系數(shù)；δ離子-i是第i種離子態(tài)的比例分?jǐn)?shù)。目前，已有較多模型采用logDlip/w(pH)作為預(yù)測(cè)變量預(yù)測(cè)IOCs的相關(guān)屬性或毒性。如，細(xì)菌毒性[87-88]、藻毒性[22]、斑馬魚胚胎毒性[10,89]、發(fā)光菌生物發(fā)光抑制毒性[90]、生物累積性[91-92]和吸附屬性[93]等。例如，Klüver等[89]采用logDlip/w(pH)來預(yù)測(cè)IOCs的斑馬魚胚胎急性毒性參數(shù)(-logLC50)(式14)：

-logLC50=-2.22+0.99logDlip/w(pH)

(14)

化合物的logKOW和logDOW值可以從文獻(xiàn)、數(shù)據(jù)庫查詢得到，也可通過軟件預(yù)測(cè)。如EPI Suit 4.1TM、VEGA (https://www.vegahub.eu/)、OECD QSAR toolbox (https://qsartoolbox.org/)、ChemAxon (http://www.chemaxon.com)等。logKlip/w和logDlip/w(pH)數(shù)據(jù)可通過查閱文獻(xiàn)獲取或根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道的模型進(jìn)行預(yù)測(cè)。例如，在前期的研究中，我們查詢了290種化合物的分子態(tài)脂質(zhì)體-水分配系數(shù)(logKlip/w-分子)、106種化合物的離子態(tài)脂質(zhì)體-水分配系數(shù)(logKlip/w-離子)和306種化合物進(jìn)行形態(tài)修正的脂質(zhì)體-水分配系數(shù)((logDlip/w(pH))數(shù)據(jù)，同時(shí)構(gòu)建了能預(yù)測(cè)logKlip/w-分子、logKlip/w-離子和logDlip/w(pH)數(shù)據(jù)的模型[85]。

3 考慮離子參數(shù)的多參數(shù)線性自由能關(guān)系(Ionic descriptors in polyparameter linear free energy relationship (pp-LFER) equation)

傳統(tǒng)的多參數(shù)線性自由能關(guān)系(pp-LFER)模型可用于預(yù)測(cè)中性化合物從水相/氣相到各種有機(jī)相的分配參數(shù)[94]。pp-LFER模型一般采用如下3個(gè)方程來表征[95-97]：

SP=c+eE+sS+aA+bB+vV

(15)

SP=c+eE+sS+aA+bB+lL

(16)

SP=c+sS+aA+bB+lL+vV

(17)

式中：SP一般指分配系數(shù)；E是化合物過量摩爾折射率；S是化合物極化性參數(shù)；A和B是分子整體氫鍵酸度和堿度；V是McGowan分子體積；L是298 K條件下，正十六烷-空氣分配系數(shù)的對(duì)數(shù)值；c是常數(shù)項(xiàng)；e、s、a、b和v是系數(shù)。目前，該方程在預(yù)測(cè)不可電離化合物的相關(guān)分配系數(shù)方面得到了較多的應(yīng)用，例如在Web of Science數(shù)據(jù)庫，通過“polyparameter linear free energy relationship”作為關(guān)鍵詞，可以檢索到數(shù)十篇相關(guān)論文，在這里我們就不詳細(xì)列出相關(guān)應(yīng)用。為了適用于IOCs，Abraham和Zhao[98]在傳統(tǒng)pp-LFER方程基礎(chǔ)上通過引入了2個(gè)新的離子描述符，即J+和J-，提出了考慮離子參數(shù)的pp-LFER方程：

SP=c+eE+sS+aA+bB+vV+j+J++j-J-

(18)

通過采用考慮離子參數(shù)的pp-LFER方程，前人構(gòu)建了可預(yù)測(cè)IOCs的多種參數(shù)，包括有機(jī)溶劑-水分配系數(shù)[99-101]、脂質(zhì)體-水分配系數(shù)[3]、血清白蛋白-水分配系數(shù)[18]、肌肉蛋白水分配系數(shù)[20]、活性炭-水分配系數(shù)[102]和針鐵礦-溶劑分配系數(shù)[103]等。例如，Henneberger等構(gòu)建了能夠預(yù)測(cè)IOCs雞類肌肉蛋白-水分配系數(shù)(logKMP/w)的預(yù)測(cè)模型[20]：

logKMP/w=-0.24+0.68E-0.76S-0.20A-2.29B+ 2.51V-0.68J++2.89J-

(19)

pp-LFER建模所需參數(shù)E、S、A、B、V和L可通過查詢UFZ-LSER數(shù)據(jù)庫(https://www.ufz.de/ index.php?en=31698&contentonly=1&m=0&lserd_data[mvc]=Public/start)或大連理工大學(xué)陳景文教授團(tuán)隊(duì)開發(fā)的在線程序預(yù)測(cè)所需參數(shù)(http://www.pplfer.online/)。離子描述符J+和J-可通過查閱文獻(xiàn)獲取。

4 基于形態(tài)修正的量化參數(shù)(Chemical form adjusted quantum chemical descriptors)

化合物的量子化學(xué)描述符一般具有明確的物理化學(xué)意義，有利于進(jìn)行模型機(jī)理解釋[59,104]。為了預(yù)測(cè)IOCs的相關(guān)屬性或毒性效應(yīng)，可對(duì)量化描述符進(jìn)行形態(tài)修正[34,105]：

(20)

(21)

(22)

在表1中列出了18種形態(tài)修正的量化描述符。基于這些參數(shù)，我們已成功構(gòu)建了IOCs與人運(yùn)甲狀腺素蛋白(hTTR)親和力[34,38,107-110]、牛血清白蛋白-水分配系數(shù)[106]、脂質(zhì)體-水分配系數(shù)[85]和大型溞急性毒性[8]等參數(shù)預(yù)測(cè)模型。從定義可知，基于形態(tài)修正的量化參數(shù)具有2個(gè)方面的特點(diǎn)：(1)可以直接根據(jù)IOCs的分子態(tài)和離子態(tài)結(jié)構(gòu)計(jì)算得到；(2)可以同時(shí)考慮分子態(tài)和共存的多種離子態(tài)的貢獻(xiàn)。

表1 基于形態(tài)修正的(Q)SA/PR模型量化參數(shù)Table 1 Proposed chemical form adjusted quantum chemical descriptors used in the (Q)SA/PR modeling

5 總結(jié)與展望(Conclusion and prospect)

IOCs的分子態(tài)和離子態(tài)對(duì)其物理化學(xué)、環(huán)境歸趨和行為、生態(tài)和健康毒性效應(yīng)參數(shù)均具有不同貢獻(xiàn)。在開展IOCs相關(guān)實(shí)驗(yàn)和理論研究時(shí)，不應(yīng)忽視IOCs離子化的影響。截止目前，研究人員針對(duì)在建模中如何考慮IOCs離子化影響的問題，提出了4種可用于表征IOCs離子化影響的描述符，即酸堿解離常數(shù)及其衍生參數(shù)、考慮離子化影響的分配系數(shù)、考慮離子參數(shù)的多參數(shù)線性自由能關(guān)系、基于形態(tài)修正的量化參數(shù)，并成功將其應(yīng)用于IOCs各種分配系數(shù)、水生毒性和蛋白結(jié)合效應(yīng)等參數(shù)的(Q)SA/PR模型構(gòu)建。

針對(duì)現(xiàn)有研究進(jìn)展，對(duì)今后IOCs建模研究提出了以下建議。(1) 預(yù)測(cè)指標(biāo)方面：需要進(jìn)一步識(shí)別還有哪些參數(shù)受離子化的影響；(2) 描述符方面：需要研究如何更準(zhǔn)確獲取所需描述符。如前所述，在建模中要考慮離子化的影響，核心是獲取pKa、logDOW(pH)、logDlip/w(pH)、J+和J-、量化參數(shù)等相關(guān)描述符。但是，在現(xiàn)有IOCs中，僅部分具有可靠的pKa、logDOW(pH)和logDlip/w(pH)等參數(shù)的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)。例如，僅幾百種IOCs擁有l(wèi)ogDlip/w(pH)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)[85]，幾千種IOCs有pKa實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)[58]。因此，需要進(jìn)一步測(cè)定IOCs的pKa、logDOW(pH)和logDlip/w(pH)等參數(shù)的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)；同時(shí)也可以構(gòu)建更多能夠準(zhǔn)確預(yù)測(cè)這些參數(shù)的模型工具。對(duì)量化參數(shù)而言，已引入了18種參數(shù)用于建模。根據(jù)Mamy等[111]的研究結(jié)果，目前文獻(xiàn)中已報(bào)道的量化參數(shù)已達(dá)248種。需要進(jìn)一步研究是否還存在其他量化參數(shù)適合用于進(jìn)行形態(tài)修正并用于建模。(3) (Q)SA/PR模型構(gòu)建方面：針對(duì)受離子化影響的參數(shù)，構(gòu)建更多預(yù)測(cè)模型，同時(shí)考慮將其集成到現(xiàn)有軟件工具中或開發(fā)新的軟件工具。(4) 非(Q)SA/PR方法的開發(fā)與應(yīng)用：需積極探索其他適合用于表征離子化影響的非(Q)SA/PR方法。IOCs的一些屬性或毒性效應(yīng)參數(shù)涉及小分子與生物大分子(如生物膜、蛋白等)的相互作用。而分子對(duì)接、分子動(dòng)力學(xué)和耦合量子力學(xué)/分子力學(xué)(QM/MM)等分子模擬方法常用于研究小分子與生物大分子的相互作用。是否可以采用分子模擬方法來表征IOCs離子化的影響呢？在這方面，已有部分研究進(jìn)行探討，例如，Bittermann等[3,112]采用COSMOmic方法成功預(yù)測(cè)了IOCs生物膜-水分配系數(shù)。我們采用QM/MM方法研究了酚類化合物與hTTR的相互作用，發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)測(cè)定的酚類化合物與hTTR親和力數(shù)據(jù)(logRP)與基于酚類化合物分子態(tài)計(jì)算的結(jié)合能(E結(jié)合能-分子態(tài))之間無顯著性線性相關(guān)性。但是，當(dāng)采用形態(tài)修正的結(jié)合能(E結(jié)合能-形態(tài)修正)后，其與logRP則存在顯著性線性相關(guān)性[34]。因此，需要進(jìn)一步探索采用分子模擬等非(Q)SA/PR方法來預(yù)測(cè)IOCs相關(guān)屬性或毒性參數(shù)的可行性。