同時間賽跑 與奮進同行
——記2020年度國家自然科學獎二等獎獲得者、香港中文大學消化疾病研究國家重點實驗室主任于君

蔡巧玉

深秋時節，國家科技獎勵大會隆重召開。香港中文大學消化疾病研究國家重點實驗室主任于君教授和團隊受邀出席，領取屬于他們的榮譽——2020年度國家自然科學獎二等獎。

于君

10年間，這已經是于君第四次登上國家科技獎勵大會的領獎臺。此前，她已成功斬獲國家科技進步獎二等獎、創新團隊獎、國家自然科學獎二等獎。除了4度獲得國家獎外，她還先后獲得高等學校科學研究優秀成果獎一等獎、何梁何利基金科學與技術進步獎，美國消化學會腫瘤研究導師獎，藥明康德生命化學研究獎，香港裘槎卓越科研獎，香港中文大學杰出研究學者獎等一系列重要獎項。

在這一個個沉甸甸、閃閃發光的榮譽背后，是一個又一個具有開創性的基礎研究成果。它們承載著于君二十余載的弦歌不輟，也凝聚著香港中文大學消化疾病研究團隊的精誠合作，更彰顯著一批醫藥科學人為人類健康謀福祉的醫者大愛。

整裝待發 新的起點

非酒精性脂肪性肝病（NAFLD），是一類肝組織學改變與酒精性肝病相似，但無過量飲酒史的臨床病理綜合征，包括單純性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）及其相關肝硬化。

然而，長期以來，人們對NAFLD缺乏足夠的重視，對其可進展為肝纖維化以及肝癌等嚴重肝臟疾病缺乏足夠的認知。1980年，就有專家認為NAFLD是一種好發于滴酒不沾的肥胖、糖尿病女性群體的良性肝病。后來人們慢慢發現，NASH亦可發生于每周飲用乙醇量小于210g的體型消瘦無糖尿病和血脂正常的男性。

“人們就覺得少吃一點可能就好了，這個疾病就恢復了，也不需要去治療，所以就不當回事。”于君回憶說。然而，大量的臨床案例顯示，單純性脂肪肝往往可持續發展為NASH，后者更可誘發進展性肝纖維化和肝硬化，甚至肝癌。探索NAFLD的發病機制，阻斷其持續惡化的通路，尋找更加有效的治療手段，成為當務之急。

當時人們認為，NAFLD多發于發達國家，與高脂肪高膽固醇飲食等密切相關。由于香港的生活習慣和飲食結構相對西方化，NAFLD的發病率較早即與西方接近。隨著我國國力的日益增強，人民生活水平不斷提高，我國居民尤其是大中城市居民的脂肪膽固醇攝取也日益增多，及早研究和解析NAFLD的發病機制，對日后國內相關疾病的防治工作將大有裨益。早在18年前，在同行們都專注于乙肝研究時，于君和研究團隊另辟蹊徑，頗有前瞻性地開始了針對NAFLD及相關肝癌自然史、發病機制、診斷和防治的研究。

為什么肝臟會累積脂肪？單純性的脂肪累積演變成脂肪性肝炎的分子機制是什么？怎樣阻斷它？由脂肪性肝炎發展到肝癌，是怎樣的演變過程？怎么阻斷它向肝癌的演變？什么樣的治療方法最為有效？這一連串的問題反復縈繞在于君的腦海里，她立志系統而深入地進行探索。

科研攻關就是將“問號”變成“句號”的過程。于君帶領研究團隊一頭扎進實驗室，采用多種動物模型、肝組織活檢標本及現代化研究手段，在與團隊成員黃偉燊教授、陳力元教授等人的密切合作下，他們針對NAFLD發生發展的關鍵分子機制、治療靶點、無創性診斷與檢測手段以及疾病自然進展特征等，開展了翔實、深入、系統的研究，成功取得了一系列開創性的重要研究成果。

研究團隊在國際上首次系統闡明了單純性脂肪肝向NASH/肝纖維化發展的關鍵分子機制及治療靶點；發現了血紅素氧合酶HO-1、細胞因子CXCL10/受體CXCR3等關鍵因子，在NASH/肝纖維化的作用并闡明其相關分子通路和機制；率先闡明了HO-1激動劑Hemin、CXCR3拮抗劑AMG487等是阻斷和逆轉NASH的有效治療措施；發現了中藥葉下珠通過抑制脂質合成和抑制炎癥阻止肝臟單純性脂肪變向NASH轉化，并可使已經形成的NASH逆轉，這一研究成果為臨床上NASH的防治提供了新的策略。

針對NAFLD相關肝癌的演變機制這一難題，研究團隊不畏艱難，構建了大量相關動物模型、細胞模型，并結合臨床標本反復進行了一系列研究。功夫不負苦心人，他們成功地揭示了NASH向NAFLD相關肝癌發展的重要分子機制及治療靶點，這是國際上首次發現相關靶點。通過全基因組測序和細胞生物學實驗，他們在國際上率先發現了NAFLD相關肝癌的新突變基因（例如膽固醇酯合成酶CEL），并闡明了其作用機制。進而，團隊發現膳食高膽固醇通過誘導肝臟基因異常表達和突變導致NAFLD相關肝癌，首次揭示了膽固醇合成限速酶SQLE沉默PTEN誘發NAFLD相關肝癌，首次闡明了糖基化酶OGT通過上調棕櫚酸的合成促進NAFLD相關肝癌的發生。在此基礎上，研究團隊再接再厲，成功研發出NAFLD相關肝癌的有效分子靶向阻斷劑及治療藥物——SQLE抑制劑特比萘芬。相關研究成果作為封面文章發表在包括Science Translational Medicine等在內的國際著名期刊上，并被同期編者按贊為“為NAFLD誘發的肝癌的治療提供了新方向”。隨即，Nature Reviews Gastroe nterology & Hepatology的主編及編輯分別發表評述文章，對該項研究成果給予高度評價。

由于NAFLD的高發病率，以及NASH可持續進展為肝纖維化甚至肝癌的風險，實現NASH的早期無創診斷就顯得極為重要。經過大量攻關，研究團隊在國際上首次發現了NASH/肝纖維化的無創性診斷與監測標志物CXCL10等，團隊黃偉燊教授和陳力元教授一起首創了診斷評分模型與評價體系，創建了NASH/肝纖維化無創診斷平臺。該研究成果被納入多個NAFLD防治的國際指南，并被廣泛應用于臨床。

與此同時，研究團隊還針對NAFLD人群的自然史以及疾病自然進展過程展開了研究，通過有組織學證據的人群前瞻性研究首次闡明NAFLD自然史、疾病進展過程以及患NAFLD相關肝癌的風險率，首次揭示了NAFLD是冠心病獨立危險因素，糖尿病是NAFLD的高危因素。基于這一成果，團隊牽頭制定了《亞太地區NAFLD的診斷、篩查、評估以及治療指南》。

歷經18載寒暑，在這個重要的研究領域，于君和研究團隊不僅勇敢地走了進去，還成功地走出了一片廣闊的天地，為我國NAFLD的基礎研究與臨床防治轉化研究作出了突出貢獻，對亞太地區乃至全世界NAFLD的基礎研究與臨床發展也產生了巨大影響。

時光無言，卻早已悄然記下曾經的汗水和辛勞。歲月有情，如今沉甸甸的國家自然科學獎證書捧在了每個人的手上。面對榮譽和獎勵，于君一如蘭花般恬淡，她表示：“獲獎是整個研究團隊共同努力的成果，榮譽也歸功于各位成員。獲獎不是終點，而是擼起袖子開始新課題的起點。”

近年來，隨著胰島素抵抗及其相關的多元代謝綜合征的高發，NAFLD/NASH的患病率持續走高，被視為21世紀全球最嚴重的公共健康問題之一。在發達國家和地區，NAFLD現已成為最常見的肝病之一。在我國，普通人群中發病率已超過20%，并在逐年上升，相關的研究也越來越受到重視。

雖然已經取得了令世界矚目的研究成果，團隊的研究水平已經位居世界前列，然而，面對NAFLD日趨嚴峻的發展形勢，于君不敢有絲毫的停歇，她早已整裝出發，帶領團隊馬不停蹄地開展著更深層次的研究。“下一步就是探索微生態和相關代謝產物與NAFLD發病機制的關系，尋找利用微生態阻斷或減輕NAFLD及其相關肝癌，現在我們已經取得了初步成果。”于君告訴記者。

一支國際一流的團隊

消化系統是人體八大系統之一，承擔著攝取、轉運、消化食物和吸收營養、排泄廢物等重要功能，對人體健康運轉和生命質量有重要影響。

近年來，消化系統惡性腫瘤發病率持續攀升，幾乎占到了全部惡性腫瘤的半壁江山。其中，尤以胃癌、大腸癌、肝癌等最為嚴重。也正是由于消化系統的復雜性，導致消化疾病往往牽一發而動全身，單靠一門學科往往難以完全攻克，必須依靠多學科緊密協作尋找出路。

于是，2006年，在香港中文大學前校長、中國工程院院士沈祖堯教授的倡導和堅持下，香港中文大學消化疾病研究所應運而生，一個以沈祖堯為學術帶頭人，以于君、黃煒燊、陳力元等中青年專家為學術骨干，以博士后、博士生、研究生等青年人才為新生力量的研究團隊隨之成立。他們中有胃腸病學家、外科醫生、介入放射學家，也有腫瘤學家、病理學家、微生物學家和基礎科學家，可謂精英薈萃、人才濟濟。

自研究團隊誕生之日起，他們就瞄準中國人群中常見的消化疾病，針對大腸癌、肝癌、胃癌這三大腫瘤，集中開展基礎醫學、轉化醫學和臨床應用等方面的廣泛而深入的研究，以提升消化道腫瘤及其他消化道疾病的診治水平，減輕患者痛苦為己任。他們多為從國外學成歸來的各領域才俊和專家，為了這一共同的目標貢獻才智。

在大腸癌研究方面，沈院士和于君帶領的研究團隊針對大腸癌發病狀況、早期篩查、分子機制、診斷標志物等開展研究，在國際上首次揭示了多種大腸癌無創診斷標志物，建立了大腸癌無創診斷新平臺，在國際上率先發現miRNA可早期診斷腸癌，開發了診斷試劑盒。相關研究成果獲得了2016年度國家自然科學獎二等獎及2014年度高等學校科學研究優秀成果獎自然科學獎一等獎。

在肝癌研究方面，研究團隊針對病毒性肝炎和肝硬化相關中國人群肝病譜以及HBV相關肝病的集成防治策略進行了系統深入的探索，創建了適合我國人群的HBV相關肝病臨床評價體系，研究成果先后獲2012年度國家科技進步獎二等獎、2012年度高等學校科學研究優秀成果獎科學技術進步獎一等獎、2016年香港裘槎卓越科研獎等。

在胃癌研究方面，于君帶領的研究團隊在國際上率先系統闡明EB病毒引起胃癌的基因組異常，首次報道33個新胃癌抑制基因，研發出胃癌無創診斷標志物。相關研究成果獲2010年度高等學校科學研究優秀成果獎自然科學獎一等獎，于君本人也獲得2017年美國胃腸病學會腫瘤研究導師獎及2010年香港中文大學杰出研究學者獎等。

大量的事實證明，這樣一支在長期基礎實驗與臨床研究中建立起來的跨學科研究團隊具有無可比擬的優越性。臨床上提出的問題，可以在實驗中找到答案；實驗中的理論需要佐證的，可以在臨床上得到驗證。他們在充分發揮各自優勢的前提下，彼此之間互相配合，優勢互補，精誠合作，實現了消化疾病基礎醫學和臨床轉化應用的整合研究，取得了豐碩、卓越的研究成果，已經成為世界消化疾病研究的領先者。今年全球大學學科排名，這支消化團隊高居第13位，是亞太地區唯一進入前40位的消化團隊。

“大家凝聚成一個強有力的團隊，相處非常融洽，非常和諧，非常愉快，非常友好。每個人都是毫無私心地互相幫助。”說起朝夕相處的團隊，于君連用了4個“非常”，愉悅之情溢于言表。她坦言，正是在這樣的一個團隊里，有這樣融洽和諧的氛圍，每個人都可以心無旁騖地專注自己的那一份研究，大家才能把整個團隊的研究有機融合到一起，才能取得科研上的進展。

2013年，經科技部批準，香港中文大學消化疾病研究國家重點實驗室成立。作為國內唯一一家專注消化疾病的國家重點實驗室，研究團隊的科研實力雄厚。重點實驗室成立之初，于君就作為學術帶頭人，出任國家重點實驗室副主任（現已晉升為主任），為促進與提高我國內地與香港地區在消化疾病方面的研究及防治水平貢獻力量，為推動及提升我國在消化疾病研究領域的國際地位不懈努力。2011年，為了帶動香港和內地的合作以及科研技術的成果轉化，香港中文大學深圳研究院在深圳市南山區落地成立。由于君牽頭的“消化道腫瘤生物學與治療學實驗室”也隨即落成于深圳研究院內，在推進產學研合作，實現橫向項目的發展以及促進醫學科研產業化方面發揮重要作用。

團隊合影（一排右五為于君）

“發論文不是科研的終點，我最希望看到的就是研究成果得到臨床轉化應用。”于君表示。團隊研發的腸癌和胃癌的分子標志物，目前已經分別在2018年和2020年獲得國家食品藥品監督總局批準應用于臨床檢測，用于早期發現相關腫瘤，造福于人類。

溫婉堅定 一直在賽跑

長發披肩，眉眼彎彎，輕聲細語，初見之下，于君給人的感覺是：溫婉。實際上也正是這樣，對待任何人，她都謙和友善，彬彬有禮。她的同事、學生也與她的行事風格如出一轍。所以，整個團隊的氛圍總是輕松和諧的。從小，她就是父母老師眼中的“乖乖女”，學業優秀、勤奮懂禮。高考時，雖然對醫學并不愛好，但是拗不過父親的堅決，成績優異、屬意數學的她“被迫”報考了本市的河北醫科大學。就這樣，她懵懵懂懂地踏進了醫學的大門。

接觸之后，就會發現，在她溫婉的外表下，隱藏的卻是堅定和執著。現在人們常常這樣打趣：學醫的女孩子，其實都是女漢子。她們背得了沉重的醫書，熬得住大夜，受得住血腥的場景。越學下去，她越發現醫學的奧秘，也越來越喜歡上了醫學，甚至有了“相見恨晚”的感覺。這也讓她下定決心，在醫學的道路上堅定地走下去。

20多年間，于君輾轉求學于河北醫科大學、同濟醫科大學，深造于德國Dresden Technical University醫學院、澳大利亞悉尼大學醫學院，供職于香港中文大學醫學院，勇敢地扛住了一次又一次的挑戰，克服了一個又一個困難，在消化系統腫瘤包括胃癌、結腸癌和肝癌發病的分子機制、腫瘤分子標志物開發、腫瘤基因治療、蛋白質組學和抗腫瘤藥物試驗研究等方面取得了突出成就，發表SCI論文400余篇。她是長江學者講座教授、美國胃腸病學院院士、美國消化協會腫瘤常務理事、美國消化協會微生態常務理事、國際腫瘤微生態協會常務理事（英國）、香港科協副主席、香港免疫學會主席（2017—2018年）、中國抗癌協會腫瘤與腸道微生物專業委員會副主任委員、中國女醫師學會消化專業委員會副主任委員等，擔任Gut、Oncogene、J Gastroenterol Hepatol等十多個國際知名期刊的副主編或編委，研究實力受到國內外同行的高度認可。

一路走來，于君始終不能忘記求學、工作路上遇到的眾位恩師。至今，她依然記得碩士導師王麟士教授冒著瓢潑大雨，拄著拐棍，堅持提前15分鐘出診；她依然記得博士導師張錦坤教授的高瞻遠矚及知識淵博；她依然記得德國導師Bayerd?rffer教授在深夜到機場迎接第一次踏入國土之外的她，并提前準備好一應用品；她依然記得博士后導師沈祖堯院士冒著黑雨親自開車到香港機場迎接第一次從德國赴港的她……在這些前輩大家的悉心指導和言傳身教下，于君不僅在學術上快速地成長起來，更收獲了嚴謹的治學態度和親切友善的待人處事之道，從一個初出茅廬的醫學新人，成長為世界知名研究團隊的學術帶頭人。至今，她和這些恩師以及同事仍保持著密切聯系，搭建起了一座座溝通交流合作的友誼之橋。

熟悉于君的人都知道，她總是在早上提前到達辦公室，不吃午飯，不午休，晚上也是要到八九點才會回家，晚餐后每天都工作到午夜或者凌晨，節假日也往往在辦公室工作和學生討論課題。忙科研、忙教學、忙項目、忙管理，一直在忙碌中。在她的言傳身教下，團隊和學生也都以她為榜樣，以時不我待的勁頭勇往直前。于君正將她從老一輩專家學者身上汲取的學術營養，如春雨般潤物無聲地，澆灌著一株株幼苗。

作為博士生導師和團隊帶頭人，于君是嚴厲的。她對學生要求非常高，要求他們有嚴謹的科研態度、扎實的科研功底、清晰的科研思路和完善的科研技能；要求他們每天早上8點半到教室讀英文，平時的科研討論會均以英語進行，以培訓學生能夠在國際會議流暢用英語交流和發言的能力。除了每周定時地召開課題項目研討會，她還經常不定時地召開讀書會、課題討論會和聊天會等，了解學生的研究進展和遇到的困難，并有針對性地予以指導。在她的團隊里，每個人都葆有十足的干勁，不斷地追求進步，你幫助我，我幫助他，在和諧的氛圍里，充滿著蓬勃向上的斗志。

于君又如慈母，能體察到每一名學生的“小心思”。有的學生英語不好，有的沒有實驗基礎，覺得自己“很差”，她就耐心細致地開導，并主動幫忙制訂學習計劃，安排有經驗的博士后傳幫帶，充分體現了她有教無類的教學思想。她還經常組織學生爬山、聚餐、唱歌，和學生打成一片。如今，學生已經陸續以優異的成果畢業，并成長為各個知名學術或醫療機構的骨干。很多學生即使畢業多年，依然記得這段充滿著青春的奮斗和師友的溫情時光。

“研究最大的樂趣莫過于培養了一批優秀人才！他們在這里參與研究，打下基礎，繼而發表論文，屢獲國際獎項，更在海外及內地科研及醫療機構擔任要職，或是繼續研究，或是行醫治病，各顯身手，成為國家的棟梁，造福社會。”于君欣慰地說。