找準人生“靶點” 實現科研夢想
——記澳門科技大學中醫藥學院副教授黃錦偉

許明陽

從香港到澳門，從求學到教學，黃錦偉最終扎根澳門科技大學成立的首個國家重點實驗室——中藥質量研究國家重點實驗室，跟隨團隊共成長。隨著實驗室從無到有到發展成為近百國際科研人才聚集的大型綜合實驗室，他也找準了自己的人生靶點，實現了自己的科研夢想。

中醫藥是中華民族優秀傳統文化的瑰寶，隨著現代科學技術在中醫藥研究中的應用日益廣泛，它的科學意義和獨特的醫療價值更為全世界醫藥學界所認識和接受。

近年來，圍繞類風濕性關節炎等炎癥性疾病領域，澳門科技大學中醫藥學院副教授、中藥質量研究國家重點實驗室組學技術與創新藥物研究中心副主任黃錦偉結合腫瘤分子生物學、化學分子生物學和結構活性關系等學科，致力于創新藥物研發、新病理藥靶研究、構建耐藥研究動物模型及探索高端物理技術，在炎癥性疾病的發病機理及治療上取得了一系列創新成果。

從香港到澳門，從求學到教學，黃錦偉最終扎根澳門科技大學成立的我國中醫藥領域首個國家重點實驗室——中藥質量研究國家重點實驗室，跟隨團隊共成長。隨著實驗室從無到有到發展成為幾百國際科研人才聚集的大型綜合實驗室，他也找準了自己的人生靶點，實現了自己的科研夢想。

黃錦偉

離港赴澳“圓一個科學家夢”

自2000年澳門科技大學建校以來，中醫藥就被列為重點學科來發展。學校先后成立了中醫藥學院并開辦中醫學學士學位課程，隨后還建立了完整的中醫藥學士、碩士、博士學位課程體系，以及中西醫結合碩士和博士學位課程，為澳門中醫藥人才培養和產業持續發展奠定了堅實基礎。

2011年，依托國家出臺的一系列扶持政策和中醫藥學院的學科發展，澳門科技大學成立了我國中醫藥領域首個國家重點實驗室——中藥質量研究國家重點實驗室。同時，中醫藥學院陸續從世界各地引進多學科專家學者，構建了以“諾貝爾獎得主—院士—講座教授—教授—副教授—助理教授”為核心的人才培養梯隊。

作為澳門科技大學中醫藥學院副教授，黃錦偉也是學校注重人才引進和培養的直接獲益者。黃錦偉早年一直在香港求學、成長——1999年畢業于香港科技大學并獲得生物化學學士學位，2002年獲得香港科技大學生物學碩士學位，2006年獲得香港大學化學博士學位。大三的時候，他就從一門名為“腫瘤生物學”的課程中，摸到了分子生物學和分子化學的大門。在不斷學習和實驗中，黃錦偉也找準了自己的人生方向——通過科研，破解腫瘤等更多疾病中的難題。攻讀博士學位期間，黃錦偉發現了一種植物中的天然小分子化合物，該化合物可以作用于細胞微管，抑制其聚合生成，從而達到抗腫瘤目的。

博士畢業后，黃錦偉作為博士后研究員進入了中國工程院院士、時任香港浸會大學中醫藥學院院長劉良教授的團隊。作為醫學研究領域中的熱門課題，腫瘤涉及的學科紛繁復雜，涉及范圍廣、研究人員多、限制因素多，每一個專業的細分領域，往往都需要與多個學科結合進行深入研究，否則就很難有進一步的突破。經歷了一段迷茫期后，在導師劉良的建議下，黃錦偉找準了科研上的突破口——炎癥性疾病，這是一個在現代醫學科研中相對于癌癥研究較少人關注，卻有著重要意義的細分領域。在研究的過程中，黃錦偉不斷調整自己的研究方向，結合腫瘤中的調控機制、信號通路等科研問題，在炎癥性疾病領域展開了深入研究。

“所有科研的最終目的就是能夠應用于臨床，能夠指導臨床。跟我們的人生一樣，一定要先確定目標和方向，才能活出自己的靈魂，走出自己的道路。”黃錦偉說，無論是研究腫瘤還是其他疾病的靶向藥，最重要的是要找到這個藥物的治療靶點，只有找對靶點，才能進一步展開深入研究，闡明藥物作用機制，并在靶點不變的情況下通過對藥物進行化學改構，提高治療效果，降低副作用，讓藥物實現臨床轉化和推廣應用。

2011年，懷揣著對科研的探索熱情，黃錦偉追隨劉良院士一起離開香港，赴澳門科技大學參與中藥質量研究國家重點實驗室的建設。“我去和博士生導師道別的時候，他很詫異，問我為什么要去澳門做科研，在香港不是有著更好的實驗平臺和實驗基礎嗎？”黃錦偉回答說，他希望在一個從無到有的新平臺上實現自己的科研與人生價值，“圓一個科學家的夢”，同時為澳門科研事業的發展貢獻一份力量。

帶著這樣的心愿，哪怕經歷從無到有的艱辛積累，黃錦偉也甘之如飴。經歷十年辛苦耕耘，中藥質量研究國家重點實驗室在劉良等團隊領導和每一位成員的努力下實現了一個又一個突破，由最初只有11位研究生的實驗室發展成為粵港澳地區擁有幾百人的大型綜合實驗室。每每提及此，黃錦偉都以參與其中引以為傲。

黃錦偉（左一）在頒獎典禮上

在這個全新平臺上，黃錦偉也逐漸實現了自己的“科學家夢”。他在創新藥物研發、新病理藥靶研究、構建耐藥研究平臺、探索高端物理技術領域及類風濕性關節炎等炎癥性疾病的發病機理及治療上取得了一系列創新成果，在諸多國際期刊上發表超過130余篇SCI研究文章。

建立動物模型對抗炎癥性“耐藥”難題

類風濕性關節炎是一種自身免疫性疾病，具有較高的致畸率和致殘率，嚴重影響病人的生活質量，給家庭和社會造成一定的壓力。目前類風濕性關節炎患者無法完全治愈，只能通過相關藥物治療，達到臨床緩解。比如甲氨蝶呤（MTX）是一種抗葉酸類抗腫瘤藥，主要通過對二氫葉酸還原酶的抑制阻礙腫瘤細胞的合成，從而抑制腫瘤細胞的生長與繁殖。同時，它也是治療類風濕性關節炎的一線藥物。

隨著臨床指南的不斷更新，醫學專家發現，MTX的初始推薦劑量正在逐年上升。這從側面反映出，長年遭受類風濕性關節炎折磨的病人對于MTX藥物治療的敏感性正在逐漸降低，這可能與“耐藥性”有關。

“耐藥性的產生，嚴重影響了病人的治療效果，甚至造成治療的失敗。這也是當前類風濕性關節炎治療中亟須解決的問題。目前，要想進行類風濕性關節炎耐藥相關研究，有兩個問題需要解決。一、尋找準確、客觀的類風濕性關節炎耐藥評價指標，當前的評價指標多依賴于醫生的臨床經驗，具有一定的主觀性。二、構建穩定可靠的耐藥動物模型。如果沒有可靠的實驗動物模型，耐藥抑制劑就很難進行篩選。”黃錦偉說。針對后者，近年來，他和科研團隊通過轉基因技術成功構建了首個大鼠關節炎耐藥動物模型，為研究關節炎耐藥及開發針對耐藥靶點藥物提供了重要的研發平臺。

黃錦偉所領導的課題組通過對大量臨床樣本的研究，把目標錨定在ABC轉運蛋白。這種ABC轉運蛋白介導了細胞內多種抗關節炎藥物的外排轉運，可以再造成類風濕性關節炎病人的耐藥。此外他們基于Cre-LoxP重組酶系統，利用先進的CRISPR-Cas9基因重組技術，構建了轉基因動物模型。該模型大鼠被同時插入了ABC轉運蛋白基因和重組酶基因。正常情況下ABC轉運蛋白基因的表達受到一個基因元件的抑制，而作為“基因剪刀”的重組酶，可以將該抑制元件切除，讓ABC轉運蛋白得以正常表達。

“由于我們讓重組酶只存在于某些特定的組織細胞中，那么也就只有這些細胞發生了基因剪切，因此我們獲得了組織特異性的動物模型，即該模型免疫系統中的CD4+T細胞可以特異性的穩定高表達ABC轉運蛋白。”黃錦偉說，該模型更具有臨床針對性，可更加準確和客觀地評價ABC轉運蛋白在類風濕性關節炎中的耐藥作用。如今，團隊正籌備為該耐藥動物模型申請應用專利，為臨床開發針對關節炎耐藥的新藥作出貢獻。

利用黃錦偉及其團隊的耐藥動物模型成果，可以成功實現類風濕性關節炎對于甲氨蝶呤治療敏感度的研究。“這對于在一定程度上減緩或者控制疾病的進程，改善預后是有作用的。MTX作為一線藥物，不僅僅在于其治療效果好，還因為其低廉價格，如果提高了MTX治療效果，也可以在一定程度上減輕家庭和社會的經濟壓力。”黃錦偉說。研究成果最終惠及普羅大眾，這是他和團隊一直以來的愿望。

此外，黃錦偉與團隊不止在炎癥性疾病耐藥問題上進行創新性研究，還致力于發掘更多中藥小分子并透過改構治療類風濕性關節炎。如雷公藤紅素，它是治療類風濕性關節炎的有效成分，但是它的毒性很大，在嘗試不改變其抗風濕作用的基礎上，黃錦偉和團隊對其化學結構進行了適當的調整，使其具有更高的治療效果和更低的化學毒性。同時他們首次發現了調控鈣離子通路治療類風濕性關節炎的可能性，從雷公藤中分離出的活性單體雷公藤紅素（celastrol）能夠通過觸發Ca2+信號通路誘導類風濕性關節炎患者成纖維樣滑膜細胞自噬性細胞凋亡，并改善由鈣依賴性/結合蛋白介導的關節炎大鼠的關節炎癥，從而證明藥物基于調控Ca2+信號傳導對抗關節炎的作用機理。這一成果被發表在藥理學權威雜志British Journal of Pharmacology上，進一步推動了調控鈣離子通路在類風濕性關節炎治療的臨床應用。

黃錦偉在研究中還發現，類風濕性關節炎患者血液中去琥珀酰化酶sirtuin 5蛋白（SIRT5）較健康人明顯降低，這提示機體SIRT5水平與類風濕性關節炎的發病機制相關聯。他和團隊巧妙地采用CRISPR/Cas9技術，創立了世界上首個SIRT5基因敲除的SD大鼠AIA模型，發現SIRT5基因敲除可顯著加重關節炎程度。這一臨床和實驗研究結果也證實了長壽基因——SIRT5基因的低表達可促進類風相關疾病的進展。為進一步明確SIRT5調控類風濕性關節炎發展的作用機理，他和團隊更在免疫代謝開展了深入研究，發現給AIA大鼠補充糖代謝產物丙酮酸乙酯后，SIRT5基因敲除AIA大鼠關節腫脹顯著緩解，這揭示了類風濕性關節炎發病的新機制，這一成果發表在免疫學權威雜志Cellular & Molecular Immunology上，進一步開啟了啟動SIRT5基因或增強糖代謝治療類風濕性關節炎的新策略。

光譜技術結合醫學產生“奇妙效應”

回顧歷史發展的長河，很多必然都源自一次偶然。偶然的一個機會，黃錦偉認識了eefit依飛短頻光譜傳導技術的發明家王南，王南教授向他興奮地介紹了自己發明的一項物理技術，即利用光能電磁波隔空傳導到物質上，可以通過改變物質分子的排序及振動頻率，提升物質的效率。

“當時我跟我的同事們也對這個技術充滿了好奇，覺得試一試也無妨。”黃錦偉說。抱著強烈的好奇心，他和腸道微生態專家蕭文鸞教授、腦神經研究專家羅婉君教授等團隊和eefit依飛科技項目團隊開展了深入合作，利用eefit光能技術進行生物醫學上的多項實驗和研究，對諸多奇妙的效應和創新一一進行驗證。

黃錦偉團隊通過動物實驗證實，依飛短頻光譜技術可以通過炎癥通路抑制一些炎癥因子的釋放，從而緩解類風濕性關節炎的臨床癥狀，減輕疾病帶來的痛苦。蕭文鸞教授的團隊發現該技術可以提高腸道益生菌菌種及數量，高效抑制有害菌生長。此外，羅婉君教授團隊通過滾輪實驗及Y-迷宮測試發現該技術還可以提升老年小鼠的行為能力。這些發現都表明，光譜技術結合醫學的研究有著更遠大的研究前景和更深遠的意義。

2020年，在澳門特區政府澳門科學技術發展基金的大力支持下，澳門科技大學中藥質量研究國家重點實驗室成立了澳門首個諾貝爾獲獎者“Erwin Neher”（埃爾文內爾）博士生物物理與創新藥物實驗室。該實驗室將eefit短頻光譜技術作為重要創新研究項目之一，并加大對其機理的相關研究及醫療輔助用品的開發應用。

“一切事物都在那里按照物理、生物原本就存在的機制運轉，而我們只是‘碰巧’發現了它而已。”對相關研究和應用獲得突破的秘訣，黃錦偉如是總結。對他和身邊的研究同伴來說，這世界上不怕沒有能有效治療疾病的技術和設備，只怕沒有善于發現和留意細節的眼睛，以及一顆尊重事物規律的敬畏之心。

站在中醫藥創新發展的潮頭

如今，中醫藥發展正成為澳門特區的重要產業，特區政府將發展中醫藥列為促進澳門經濟適度多元發展的四大優勢領域之一，并與廣東省政府合作，在珠海橫琴設立“粵澳中醫藥科技產業園”，為推動中醫藥在澳門的跨越式發展營造了良好的環境和機遇。澳門科技大學中醫藥學院也在充分利用各種條件與優勢，努力形成自身特色和優勢，推動學院發展成為大灣區高水平的中醫藥教研基地，成為國家推動中醫藥走向世界的窗口。

“中醫藥的發展目前已經上升為國家戰略，集養生、醫療為一體，有著無限發展的前景。”在黃錦偉看來，中醫藥是祖先留下的文化瑰寶，近年來尤其是在抗擊新冠肺炎疫情的過程中，中醫藥的參與達到了空前的廣度和深度，并取得了顯著效果和卓越貢獻。中醫藥的傳承與創新發展未來可期。

站在中醫藥創新發展的潮頭，對于未來幾年的研究規劃，黃錦偉心中已經有了清晰目標，他將繼續致力于開展在類風濕性關節炎等領域的創新研究，進一步完善和構建動物耐藥模型平臺，深入探索靶向藥物及相關機制。

“一個科研人才的成長通常都可以分為3個階段，即初識、成長和蛻變。很幸運，在不同的階段，我都遇到了一位能夠給予我鼓舞和幫助的老師。”黃錦偉說。大學期間的Maria Lung教授，是他科研道路上的啟蒙老師，為他提供了科研探索機會，讓他明白了科研究竟是什么。碩士研究生時期的蕭文鸞教授，則是他科研道路上的領路人，引領著他掌握了科研技術，形成了自己獨特的科研思維模式。而之后遇見的劉良院士，則是一位能帶領他走向更遠處的伯樂。“科研人員，要有一種使命感，做科研要從實際問題出發，科研成果要對社會有一定的價值，能夠解決當前存在的問題，這才是科研的意義，也是一個科研工作者的責任與擔當。”曾經在多位恩師的教誨之下得以茁壯成長的黃錦偉如今也希望將這些感悟傳遞給自己的團隊成員，教書育人也是他未來重點關注的一片領域。

團隊合影

黃錦偉的團隊成員來自意大利、葡萄牙、蘇丹等不同國家，以及中國內地及香港等地區，在不同的文化背景、科研經歷和科研思維的相互碰撞、交織下，他們構成了一個國際化、多樣化的科研團隊。他倡導“以老帶新”的團隊管理模式，提倡博士研究生帶領碩士研究生，一方面可以培養博士研究生的獨立科研能力及指導學生的能力，另一方面也可以讓碩士研究生有更多機會，更快進入科研狀態。“他們每一個人都是一個獨立的個體，有著鮮明的性格特點和獨特的想法，作為指導老師，我能做的就是給他們提供一個良好的工作平臺，在總體方向把控的基礎上，讓他們走出一條具有個人特色的科研道路。”在這種思路影響之下，盡管黃錦偉團隊主要的研究領域是炎癥性疾病，但團隊每個人的具體研究方向都不一樣，有的從事耐藥性的研究，有的側重于突變基因的研究，有的則是在做非編碼RNA……他鼓勵團隊成員通過多溝通、多交流，不斷發現和完善自己。而在有了一定的理論基礎以后，就要勇敢地邁出第一步，將理論應用到實踐中，并學會分析問題、解決問題。

黃錦偉常對團隊成員說，科研就是從一個未知走向另一個未知的過程，在科研探索的過程中會遇到很多困難，年輕的科研人員就應該不懼怕失敗。科研工作太過順遂，在逆境到來的時候就有可能會導致自己措手不及，甚至一蹶不振。只有不斷摸爬滾打，磨煉自己的意志力，培養解決問題的能力，才能在未來獨立帶領團隊的時候有足夠的信心和勇氣去迎接一個又一個挑戰，實現一次又一次的蛻變。

一個人成就的取得，除了自身努力和他人的幫助外，更離不開家人的支持。“我非常感激我太太羅婉君博士，她溫婉的性格，教會我沉穩與從容，遇到問題不急不躁。她的支持與理解、陪伴與付出，是我科研道路和人生道路最堅強的后盾，也是我繼續前進的最大動力。”每每提及于此，黃錦偉都會感慨萬千。

科研有延續才會有希望，有創新才會有靈魂，隨著越來越多年輕人的加入，黃錦偉相信未來中國的中醫藥傳承與創新之路會越走越順暢。