新冠肺炎患者出院1個月后呼吸功能障礙預測列線圖的構建與驗證

江 健，沈 鵬，游煌俊，劉沖沖，李墨逸，周從陽，王子雯，馮 珍

(南昌大學第一附屬醫院 a.康復醫學科；b.急診科，南昌 330006)

新型冠狀病毒肺炎(新冠肺炎)是一種由SARS-CoV-2感染引起的病毒性呼吸道疾病。流行病學研究[1-2]表明，該疾病主要通過空氣傳播，具有傳播速度快、傳染性強的特點。隨著疫情防控的加強及疫苗的接種，新冠肺炎患者殘存的呼吸功能障礙需要受到重視，包括呼吸困難、氣短、胸痛、言語或運動功能喪失。因此，對呼吸功能障礙高危患者的早期發現并及時干預對新冠肺炎患者的進一步康復具有重要意義。

新冠肺炎患者出院1個月后的呼吸功能障礙的預測研究較少，本研究前瞻性分析新冠肺炎患者臨床資料，旨在建立新冠肺炎患者呼吸功能障礙的預測模型，采用LASSO(the least absolute shrinkage and selection operator)回歸模型分析呼吸功能障礙發生的影響因素，在此基礎上建立列線圖預測模型，為臨床早期、及時、準確地評估患者呼吸功能水平，指導康復方案制定提供參考依據。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選取2020年2月1日至3月1日在南昌大學第一附屬醫院接受住院治療的96例新冠肺炎患者。本研究得到醫院倫理委員會的批準。

納入標準：

1)符合國家衛生健康委辦公廳、國家中醫藥管理局辦公室2020年3月3日發布的《關于印發新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第七版)的通知》中關于新冠肺炎的確診病例標準，且達到解除隔離出院標準者[3]。

2)年滿18周歲。

3)意識清晰。

4)自愿參加研究并簽署知情同意書。

排除標準：

1)生命體征不平穩。

2)合并嚴重的肝、腎、血液病變以及內分泌系統原發病。

3)有精神異常、有藥物濫用或依賴史。

1.2 評價指標和標準

收集患者的年齡、性別、住院時間、就醫延遲天數(DMT)、臨床分型、吸煙史、基礎疾病、體重指數(BMI)，DMT定義為出現臨床癥狀至入院治療的時間間隔。于患者出院1個月后對患者進行呼吸功能評定。

在本研究中，符合以下一個或多個條件的患者被定義為呼吸功能障礙：1)最大吸氣壓(PImax)低于預測值的50%[4]；2)改良英國醫學研究委員會呼吸困難量表評分(mMRC)>0[5]；3)6 min步行試驗步行距離<425 m[6]。

1.3 統計學方法

為提高統計效力，使用多重插補[7]減少分析中數據缺失值引起的偏差。具體來說使用馬爾可夫鏈蒙特卡羅法(MCMC)填補住院時間、BMI和DMT的缺失數據。

使用LASSO回歸篩選獨立危險因素[8-10]。采用多元Logistic回歸分析建立預測模型，并制作列線圖。使用一致性指數(C-index)評估該預測模型的準確性[11]。

2 結果

2.1 一般資料

96例新冠肺炎患者中，43例出現呼吸功能障礙。3個變量存在數據缺失(住院時間3例、BMI 9例、DMT 3例)。年齡(43.9±13.5)歲，男性占61.5%。輕型1例，普通型63例，重型27例，危重型5例。31%的患者有吸煙史，36%的患者有基礎疾病，DMT(2.95±3.47)d，住院時間(18.8±7.21)d，BMI(24.3±3.46)kg·m-2。見表1。

表1 患者一般資料

2.2 預測變量的篩選

在對原始數據進行多重插補后，通過LASSO邏輯回歸模型從8個潛在預測因素中選擇6個非零系數的預測變量(年齡、性別、DMT、臨床分型、吸煙史、基礎疾病)。見圖1A—B。

A:使用10次交叉驗證和最小標準從LASSO回歸中選擇最佳參數(λ)。繪制偏似然偏差(二項偏差)曲線與對數(λ)的關系曲線。使用最小標準和最小標準的1個標準誤差在最佳值繪制垂直線。B:8個潛在預測變量的LASSO系數剖面。根據對數(λ)序列繪制了系數剖面圖。

2.3 個性化預測列線圖模型的構建

使用6個預測因素(性別、年齡、DMT、臨床分型、吸煙史、基礎疾病)和患者出院1個月后呼吸功能障礙情況構建了新冠肺炎患者出院1個月后呼吸功能障礙預測列線圖(圖2)。每個預測變量對應于一個特定點，方法是向上畫一條直線指向點軸。當積分之和位于總積分軸上后，通過直接向下拉向預測概率軸，該點表示患者出院1個月后存在呼吸功能障礙的概率。如患者DMT是0，向上劃一條線對應的分值就是17.5，性別女對應分數為27.5，年齡30對應的分數是10，疾病嚴重程度中度的對應分數是85，有吸煙史對應的分數17.5，無基礎疾病對應分數為0，總分為17.5+27.5+10+85+17.5=157.5，在總分上找到157.5的位置向下劃線得出符合這種條件的患者出院1個月后存在呼吸功能障礙的概率為0.82(82%)。由圖2可知，通過將每個預測變量相對應的分數相加，總分越高表明患者出院1個月后存在呼吸功能障礙的概率高，即年齡較大、女性、更加嚴重的臨床分型、有基礎疾病、有吸煙史、DMT較短，則后期出現呼吸功能障礙的可能性越高。

每個預測變量對應于一個特定點，方法是向上畫一條直線指向點軸。當積分之和位于總積分軸上后，通過直接向下拉向預測概率軸，該點表示患者出院1個月后存在呼吸功能障礙的概率。(注：Delayed Medical Treatment:DMT；gender:性別；age:年齡；clinical classification:臨床分型；smoking history:吸煙史；underlying disease:基礎疾病)

2.4 列線圖的性能驗證

區分度是指模型正確區分非事件和事件的能力，可使用C-index進行評估。C-index類似于受試者工作特征曲線(ROC)的曲線下面積(AUC)。本次構建的列線圖C-index為0.78(95%CI:0.69～0.87)，表明該模型具有良好的判別能力(圖3A)。校準度衡量的是預測概率與實際結果在數值上的吻合程度。這是根據模型按升序產生的預測概率將數據分成10組(十進制)來繪制的。然后，對于每十分位數，將實際事件發生率與Logistic方法估計的平均預測概率進行比較。校準圖測量預測概率與實際結果在數值上的吻合程度。本模型中的校準是充分的，并且模型具有良好的校準度(圖3B)。

A：ROC曲線。C-index為0.78(95%CI:0.69～0.87)。B：校準圖。顯示了基于列線圖的預測概率與研究隊列的實際值之間的關系。X軸代表了預測風險的下降，Y軸顯示了呼吸功能障礙的預測和實際概率。

3 討論

新冠肺炎是一種病毒性呼吸道疾病，在全世界范圍內以不可預測的速度傳播，對全球經濟和公共衛生造成重大影響。目前已有一些研究[12]致力于建立新冠肺炎的預測模型，主要包括用于預測在一般人群中發展新冠肺炎或新冠肺炎入院的風險模型、疑似感染患者的診斷模型以及預測死亡風險、嚴重疾病進展或住院時間的預后模型。然而，對新冠肺炎出院患者后遺癥的預測模型尚未見報道。新冠肺炎患者治愈后將在出院后很長一段時間內存在伴隨呼吸困難、氣短、胸痛胸悶、言語或運動功能喪失等癥狀，對康復結局產生不良影響。探究影響呼吸功能障礙程度的影響因素，盡早預測新冠肺炎患者出院后的呼吸功能障礙，以幫助醫護人員在分配有限的醫療資源時對患者進行分類，并及時調整治療方案，提高療效，降低呼吸功能障礙的風險至關重要。

本研究探討了新冠肺炎出院患者的年齡、性別、住院時間、DMT、臨床分型、吸煙史、基礎疾病以及身體質量指數與呼吸功能障礙的相關性，發現年齡、性別、DMT、臨床分型、吸煙史、基礎疾病與出院后呼吸功能障礙顯著相關，對預測新冠肺炎出院患者呼吸功能障礙有一定的預測作用。本研究建立的模型具有良好的區分度，并與內部驗證一致。年齡較大、女性、更加嚴重的臨床分型、有基礎疾病、有吸煙史、DMT較短，則后期出現呼吸功能障礙的可能性越高。

一些研究[13-16]表明，新冠肺炎患者年齡與死亡率呈正相關。本研究發現，患者年齡越大，存在呼吸功能障礙的可能性越大。T細胞和B細胞功能的下降取決于年齡和Ⅱ型細胞因子的增生，這可能導致對病毒復制和載量的控制力下降，使促炎反應進一步惡化，從而導致疾病的嚴重程度增加及不良預后[17]。NASIRI等[18]發現，男性和女性在重癥監護室入院方面沒有顯著差異。另一方面，性別影響死亡率，新冠肺炎女性的死亡率明顯低于男性[OR=3.4；95%CI:1.2～9.1，P=0.01]。這與嚴重急性呼吸綜合征(SARS)和中東呼吸綜合征(MERS)的早期冠狀病毒流行導致男性死亡率高于女性的狀況類似。本研究發現，患有新冠肺炎的女性在出院后更有可能持續存在呼吸功能障礙，可能與女性呼吸功能恢復較慢有關。據報道[19]，糖尿病、高血壓、心臟病、慢性肺病和癌癥等基礎疾病是導致嚴重疾病和死亡的危險因素。一項針對中國1590例新冠肺炎患者基礎疾病及其影響的研究[20]表明，循環或內分泌相關疾病在新冠肺炎患者中較為常見，患有一種或多種基礎疾病的患者臨床預后較差。本研究的結果提示，存在基礎疾病的患者出現呼吸功能障礙的概率更高。

一項Meta分析[21]顯示，與非重型組相比，重型/危重型組吸煙者的比例更高[吸煙:OR=2.04，95%CI:1.32～3.15，P=0.000 6]。同樣，在本研究中，吸煙患者的呼吸功能障礙概率較不吸煙患者更高。此外，本研究發現，更嚴重的臨床分型預示著呼吸功能障礙的可能性越大。肺是新型冠狀病毒最重要的靶器官[22]，臨床分型代表了疾病的嚴重程度，而嚴重程度會導致患者更易出現呼吸障礙。另外，本研究還發現，DMT越短，呼吸功能障礙的概率越高。出現該結果的原因不明，尚需進一步的研究。

綜上所述，年齡、性別、DMT、臨床分型、吸煙史、基礎疾病是發生新冠肺炎后呼吸功能障礙的獨立危險因素。本研究建立的列線圖預測模型具有較好的預測能力和區分度，可為早期篩查高風險呼吸功能障礙人群提供參考。本研究的優點在于臨床醫生可以較容易地獲得使用該模型所需的數據。不過，該模型尚需后期通過外部驗證來證明其具體預測性能。