STEMI患者血清膽紅素水平與冠脈病變程度的相關性及預后評估*

劉中文，劉遠勝，黎金蘭，張 奇，黃 瑛，蘇 焦，游潔蕓△

上海市東方醫院吉安醫院：1.心內科；2.全科醫學科，江西吉安 343000；3.同濟大學附屬東方醫院心內科，上海 200120；4.上海市東方醫院吉安醫院消化內科，江西吉安 343000

ST段抬高型心肌梗死(STEMI)是以冠狀動脈粥樣硬化斑塊破裂或糜爛，繼發閉塞性血栓形成為病理基礎的一組臨床綜合征，嚴重威脅人類健康。據《2019年中國心血管病報告》顯示，近年來STEMI的病死率快速上升[1]。探索STEMI危險分層及臨床預后的相關因素，有助于進一步提高STEMI患者救治成功率。

近年來有研究表明膽紅素作為一種有效的內源性抗氧化劑，具有強大的抗氧化作用，能清除活性氧自由基，抑制氧化低密度脂蛋白攝取，延緩動脈粥樣硬化的形成，血清膽紅素水平與穩定型冠狀動脈疾病嚴重程度存在反比關系[2-5]。然而，隨著動脈粥樣硬化的發生、發展，各項指標存在動態變化。有研究證實，血清膽紅素隨著急性應激(如心肌梗死)而增加，急性心肌梗死患者在發病后7 d內血清膽紅素水平明顯升高，待病情穩定后，血清膽紅素水平逐漸下降[6]。但急性應激期血清膽紅素水平與STEMI患者疾病嚴重程度及其與臨床預后的相關性仍亟待探究。

冠狀動脈造影(CAG)是評估冠狀動脈病變程度的“金標準”，SYNTAX積分是基于冠狀動脈造影的綜合解剖學評分系統，與冠狀動脈病變的復雜性、形態和部位密切相關，有助于分析冠狀動脈疾病嚴重程度，預測冠心病患者經皮冠狀動脈介入治療(PCI)術后的預后情況[3,7-8]。目前血清膽紅素水平與SYNTAX積分的相關性仍不明確。本研究旨在探討STEMI患者血清膽紅素水平與SYNTAX積分的相關性，并進一步研究其對STEMI患者PCI術后住院期間主要不良心血管事件(MACE)的預測價值。

1 資料與方法

1.1一般資料 前瞻性連續招募上海市東方醫院吉安醫院2019年5月至2020年12月STEMI患者作為研究對象。STEMI根據歐洲心臟病學會/美國心臟病學會基金會/美國心臟協會/世界心臟病聯盟指南的通用定義來確定的：(1)心肌缺血癥狀(持續胸痛>30 min)；(2)超敏肌鈣蛋白(cTn)升高，動態檢測至少有1次高于第99百分位參考上限；(3)心電圖上至少相鄰兩個導聯ST段抬高≥1 mm或新發束支傳導阻滯。超聲心動圖和冠狀動脈造影證實心肌梗死的位置。納入標準：(1)符合STEMI診斷標準；(2)患者病例資料完整，無缺失遺漏；(3)首次接受PCI治療。排除標準：(1)患者病例資料不全，冠狀動脈造影結果缺失；(2)既往有血運重建史(包括PCI或冠狀動脈搭橋治療)；(3)近期有急性冠脈綜合征病史(≤登記前6個月)；(4)血清TBiL升高的患者(特別是排除先天性非溶血性黃疸的可能診斷)；(5)合并風濕性心臟病、肺源性心臟病、感染性心臟病、瓣膜性心臟病、先天性心臟病、擴張型心肌病、失代償性心力衰竭；(6)合并嚴重肝腎功能不全、凝血功能障礙、感染、惡性腫瘤、自身免疫性疾病、精神病等。所有STEMI患者均根據當前指南建議進行直接PCI治療。冠狀動脈造影術采用標準Jundkin′s技術，由兩位經驗豐富的冠脈介入專家在不了解基線臨床特征和臨床結果的情況下，根據基線冠狀動脈造影使用SYNTAX積分系統對血管直徑≥1.5 mm且狹窄程度≥50%的冠狀動脈病變分別進行評分，最終相加計算整體SYNTAX評分。如有異議，則征求第3位分析員的意見，協商一致做出最終決定。根據SYNTAX積分將入組患者分為SS低組(SYNTAX積分≤22分)和SS高組(SYNTAX積分>22分)。所有患者均空腹8 h以上采集肘靜脈血，測定總膽紅素(TBiL)、直接膽紅素(DBiL)和間接膽紅素(IBiL)，使用全自動生化分析儀進行測試。

1.2資料收集及質量控制方法 通過上海市東方醫院吉安醫院信息管理系統及心臟介入中心數據庫，由專職醫師收集患者基本臨床特征、化驗結果、心電圖、超聲心動圖、冠狀動脈造影結果，詢問患者既往疾病及用藥情況，通過超聲評估患者是否合并肝膽系統疾病。對患者進行前瞻性隨訪直到研究終點。研究主要終點為住院期間內MACE發生率，包括全因死亡、非致死性心肌梗死和靶血管血運重建。資料登記后，檢查資料完整性和正確性，采用EpiData軟件雙人錄入數據，進行雙份數據核對，保證電子數據輸入正確。本研究方案經上海市東方醫院吉安醫院倫理委員會批準，按照赫爾辛基宣言的原則進行。所有患者簽署書面知情同意書。

2 結 果

2.1各組基本臨床特征、肝腎功能比較 共納入942例STEMI患者，其中SS低組562例，SS高組380例。兩組患者基本臨床特征、肝腎功能比較，差異無統計學意義(P>0.05)；SS高組TNT、NT-proBNP較SS低組顯著升高，SS高組LVEF較SS低組顯著降低，差異均有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組患者基本臨床特征、肝腎功能比較

組別nALT(x±s,U/L)Scr(x±s,μmol/L)TNT(x±s,ng/mL)NT-proBNP (x±s,ng/L)LVEF(x±s,%)SS低組56245.61±9.4576.43±23.144.56±1.355 506.35±88.7847.65±7.70SS高組38047.07±10.5778.41±29.095.17±1.567 798.22±98.6945.66±9.67P0.460.430.01<0.01<0.01

2.2兩組冠狀動脈造影結果、臨床用藥情況比較 冠狀動脈造影顯示，SS高組SYNTAX積分、多支冠狀動脈病變(MVD)比例與SS低組比較，差異均有統計學意義(P<0.05)，兩組臨床用藥情況比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。見表2、3。

表2 兩組冠狀動脈造影結果比較

表3 兩組臨床用藥情況比較(%)

2.3各組血清膽紅素水平比較 SS高組TBiL和IBiL水平較SS低組顯著升高，差異有統計學意義(P<0.05)，兩組DBiL比較差異無統計學意義(P>0.05)，見表4。TBiL與SYNTAX積分之間存在相關性(r2=0.853 0，P<0.01)。見圖1。多元Logistic回歸分析提示TBiL是STEMI患者高SYNTAX積分的獨立預測因素(OR：5.01,95%CI：4.01～6.26，P<0.01)。

表4 兩組血清膽紅素水平比較

圖1 血清TBiL與SYNTAX積分之間相關性分析

2.4臨床預后評估 通過ROC曲線分析TBiL預測MACE的截斷值為13.56 μmol/L(ROC曲線下面積：0.71、95%CI：0.64～0.78，P<0.01)，TBiL>13.56 μmol/L患者住院期間MACE發生率(12.54%)比TBiL≤13.56 μmol/L患者(3.09%)顯著升高，差異有統計學意義(P<0.05)。

3 討 論

血紅素加氧酶-1(HO-1)是一種應激誘導酶，具有抗氧化特性。HO-1催化游離血紅素生成一氧化碳、游離鐵和膽綠素。此后，膽綠素迅速轉化為膽紅素。膽紅素具有抗氧化性，可清除活性氧自由基，抑制LDL-C氧化修飾，預防動脈粥樣硬化[9-11]。先天性非溶血性黃疸是一種常見的先天性高膽紅素血癥，該疾病患者的血清未結合膽紅素水平升高，而心血管風險顯著降低。近年來有研究證實，血清TBiL水平與富含脂質的斑塊、冠狀動脈疾病嚴重程度呈負相關[2-5]。然而，動脈粥樣硬化變化，主要包括低度慢性炎癥狀態和氧化應激增加，疾病不同階段各項指標存在動態變化。既往研究沒有對冠心病具體類型及斑塊活動程度進行分層分析。本研究主要針對STEMI患者，更精準地描述這部分特定人群血清膽紅素水平與冠狀動脈病變嚴重程度的相關性。

SYNTAX積分是一個解剖學評分系統，量化病變的屬性，包括復雜性、病變形態和部位。SYNTAX積分有助于對多支病變的冠心病患者進行危險分層，反映了冠狀動脈介入治療中病變的復雜性和技術難度，并且SYNTAX積分升高是冠心病患者PCI術后預后不良的獨立預測因子[3,7-8]。既往研究提示，穩定型冠心病患者血清膽紅素水平顯著低于正常對照組，血清膽紅素水平與SYNTAX積分呈負相關[2-5]。而本研究證實，TBiL與SYNTAX積分之間存在相關性。究其原因，與疾病發生、發展的不同階段相關。既往研究表明，STEMI由冠狀動脈內斑塊破裂和血栓形成所致,局部炎性反應活躍,內皮細胞進一步損傷,血小板活化。STEMI發病7 d內，患者因局部和全身應激誘導HO-1驟然升高,TBiL和IBiL生成增多,且血清膽紅素水平與斑塊活化和不穩定、高血栓負荷獨立相關，發病7～14 d后血清膽紅素水平逐漸降低[6,12]。因此，認為STEMI患者冠狀動脈病變程度越嚴重，應激誘導HO-1活化越顯著，HO-1活性增強使膽紅素生成增多，尤其是IBiL增多，極大增強了機體抗氧化能力，這是STEMI患者的一種自身調節防御機制，可通過其抗氧化活性改善細胞保護，從而限制組織損傷并改善梗死后的重構。本研究結果有助于更好地詮釋氧化應激在STEMI發生發展中的機制，改進其治療策略。

總之，血清TBiL水平可作為冠心病嚴重程度的標志，且可預測STEMI患者PCI術后住院期間MACE發生率。