來曲唑對不同體質指數PCOS患者促排卵治療效果的影響

劉慧燕，張月蓮

(1.山西醫科大學，太原 030032； 2.山西醫科大學第三醫院 山西白求恩醫院婦產科，太原 030032)

多囊卵巢綜合征(polycystic ovary syndrome，PCOS)不僅影響生育能力，還影響患者的整體健康狀況，且這種影響一直持續至絕經期后，使患者生活質量降低[1]。PCOS是無排卵性不孕的主要原因，因此促排卵成為治療不孕的關鍵。來曲唑是第三代芳香化酶抑制劑，已作為氯米芬檸檬酸鹽天然替代物用于誘導不孕患者排卵，能夠使雌激素生成量降低97%～99%，并通過降低雌激素減弱對下丘腦的負反饋，因此垂體分泌更多的卵泡刺激素，促進卵泡生長[2-3]。Mitwally和Casper[4]報道，曾接受氯米芬檸檬酸鹽治療失敗的PCOS患者，接受來曲唑治療的妊娠率為25%。國際循證指南和美國婦產科醫師協會均推薦來曲唑作為改善妊娠結局的一線促排卵方案[5]。

肥胖日益引起人們的廣泛關注，體質指數(body mass index，BMI)增加可能對不孕患者的排卵產生負面影響，尤其是PCOS女性[6]。與BMI正常PCOS患者相比，肥胖PCOS患者促排卵藥物治療的療效更差[7]。目前來曲唑的促排卵療效與患者BMI的關系尚不明確。本研究旨在分析來曲唑對不同BMI PCOS患者促排卵治療效果的影響，進一步提高不孕PCOS患者的妊娠率。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2019年1月至2021年1月在山西白求恩醫院婦產科門診就診并接受來曲唑促排卵治療的160例PCOS不孕患者，根據BMI[8]進行分組，低BMI組(<18.5 kg/m2)25例(治療40個周期)、正常BMI組(18.5 kg/m2≤BMI<23 kg/m2)45例(治療85個周期)、超重組(23 kg/m2≤BMI<25 kg/m2)55例(治療136個周期)、肥胖組(BMI≥25 kg/m2)35例(治療105個周期)。

1.2納入和排除標準 納入標準：①年齡≤35歲(排除高齡對受孕的影響)；②符合2003年鹿特丹制定的PCOS診斷標準[9]；③輸卵管子宮造影或腹腔鏡檢查示至少一側輸卵管暢通；④無子宮結構改變、子宮疾病及卵巢腫瘤；⑤男方精液正常。排除標準：①輸卵管因素導致不孕；②未按照原定方案治療或中途退出者；③既往有盆腹腔手術史或伴有盆腔粘連、期別較晚的子宮內膜異位癥者；④合并子宮形態、結構異常等；⑤男方因素導致不孕者；⑥合并糖尿病、甲狀腺疾病以及肝、腎功能異常者；⑦資料不全者。患者均簽署了知情同意書，本研究經山西白求恩醫院倫理委員會批準。

1.3方法 所有患者于月經來潮第2～3天檢測基礎性激素(卵泡刺激素、黃體生成素、睪酮)、空腹胰島素、空腹血糖及促甲狀腺素，評估其基礎狀態。月經第3天開始口服來曲唑(江蘇恒瑞醫藥股份有限公司生產)治療，5 mg/d，連續服用5 d，根據卵泡成長速度定時行陰道超聲監測。當卵巢內至少一個卵泡平均直徑≥18 mm時，注射人絨毛膜促性腺素(human chorionic gonadotropin，HCG)，記錄HCG注射日卵泡成熟時間、子宮內膜厚度、成熟卵泡個數等，并指導患者按時同房，注射HCG 48 h后行陰道超聲檢查，監測卵泡情況。確定排卵后，口服黃體酮膠囊(浙江仙琚制藥股份有限公司生產，規格：50 mg/粒)，200 mg/d，連續服用12 d，以維持黃體功能。排卵14 d無月經來潮，根據外周血β-HCG水平判斷是否妊娠。排卵后5周行超聲檢查，宮內或宮外可見孕囊為臨床妊娠。若排卵14 d時血清β-HCG陽性，隨后又逐漸轉陰，診斷生化妊娠。所有未妊娠患者停用黃體酮后出現撤退性出血，此次促排卵治療失敗，下一個月經周期繼續行促排卵治療。記錄中未注明的治療或妊娠結局通過電話訪談獲得。

2 結 果

2.14組PCOS患者一般資料比較 4組患者年齡、不孕年限、基礎激素水平(卵泡刺激素、黃體生成素、睪酮)、促甲狀腺素、空腹血糖、空腹胰島素水平比較差異均無統計學意義(P>0.05)，見表1。

2.24組PCOS患者來曲唑治療的臨床效果比較 160例不孕患者接受了366個來曲唑促排卵治療周期。4組患者早期流產率、異位妊娠率、生化妊娠率、HCG注射日子宮內膜厚度、卵泡成熟個數比較差異無統計學意義(P>0.05)。4組周期排卵率、臨床妊娠率、卵泡成熟時間比較差異有統計學意義(P<0.05或P<0.01)，超重組和肥胖組的周期排卵率、臨床妊娠率低于低BMI組和正常BMI組(P<0.05)，肥胖組和超重組卵泡成熟時間長于低BMI組和正常BMI組(P<0.05)，正常BMI組與低BMI組、超重組與肥胖組間的周期排卵率、臨床妊娠率、卵泡成熟時間比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表2。

表1 4組PCOS患者一般資料比較

表2 4組PCOS患者來曲唑治療的臨床效果比較

3 討 論

隨著人們生活節奏的加快、工作壓力的增加以及生活環境的改變，不孕癥的發病率呈升高趨勢，全世界有10%～15%的育齡夫婦不孕[10]。POCS是一種高度遺傳性、多基因、多因素的復雜疾病，大多數PCOS患者存在少排卵或無排卵，故常伴有與排卵障礙相關的低生育能力[11]。40%的POCS患者經歷過不孕，POCS是無排卵性不孕的主要原因，不僅影響患者身體健康，還影響其精神健康[12]。據報道，在一般人群中，每20例PCOS不孕婦女中就有1例有重度抑郁癥[13]。因此，對于有生育要求的PCOS患者，促排卵成為不孕治療的關鍵。近年來，來曲唑作為治療排卵障礙引起不孕的有效藥物，可抑制雄烯二酮轉化為雌酮以及睪酮轉化為雌二醇，并能夠全面預防雌激素的生物合成[14]。通過減弱下丘腦-垂體軸的負反饋，使促性腺激素產生增加，從而誘導排卵。來曲唑的作用與卵泡晚期下丘腦-垂體雌激素受體的下調無關，因此對外周器官(如子宮內膜和子宮頸)的不良影響較小，所以妊娠率高[15]。有研究報道，來曲唑可使62%的克羅米酚耐藥患者排卵，使14.7%的克羅米酚耐藥患者成功妊娠[16]。來曲唑起效時間短、吸收較完全，代謝速度快，可迅速排出體外，用藥安全性較高。日本的一項研究表明，自然周期妊娠組和來曲唑妊娠組的主要整體或器官特異性先天性異常的風險無明顯相關性，表明來曲唑用于促排卵是安全的[17]。因此，來曲唑逐漸成為治療PCOS的一線促排卵藥物，可提高排卵率、妊娠率和活產率。

體重在保持女性正常月經周期和生育功能方面起重要作用，BMI過高或過低均會導致女性生育能力下降。有研究顯示，超重或肥胖者占PCOS患者的50%～70%[18]。與BMI正常POCS患者相比，肥胖POCS患者的特征是高雄激素和代謝狀態惡化，且月經和排卵能力較差，妊娠率低。張婷等[19]對不同BMI的PCOS不孕患者進行研究發現，超重組和肥胖組的臨床妊娠率明顯低于正常BMI組，且超重和肥胖患者的流產率和生化妊娠率較高。本研究中，各組流產率、生化妊娠率比較差異無統計學意義(P>0.05)，可能與例數較少有關。McKnight等[2]的對照研究顯示，肥胖組(BMI≥30 kg/m2)臨床妊娠率顯著低于非肥胖組，本研究結果與其一致，表明來曲唑促排卵治療的效果與BMI有一定關系，高BMI的PCOS患者采用來曲唑促排卵治療的排卵率和臨床妊娠率較低。一項對接受來曲唑治療肥胖PCOS患者的研究顯示[20]，接受生活方式減重(減重6.6 kg)的患者排卵率顯著高于未減重組，且其促排卵周期數亦少于未減重組，表明BMI影響來曲唑的治療效果，故在接受生育治療前維持正常BMI十分必要。

誘導排卵的治療原則是在開始誘導排卵前優化健康狀況，進而誘導有規律的單胎排卵，同時將卵巢過度刺激綜合征和多胎妊娠的風險降至最低。來曲唑可避免多卵泡發育并糾正細微排卵功能障礙，對無法解釋的不孕癥有益，安全性較高。此外，肥胖會增加流產、胎兒先天性異常和產科并發癥的發生風險，因此在接受生育治療前的體重控制十分必要，體重降低5%可改善不孕治療的結局[21]。來曲唑是一種有效的治療不孕癥的口服藥物，治療前控制體重，有助于提高來曲唑的療效。故單獨強化生活方式改變(不與藥物促排卵治療結合)應作為超重和肥胖PCOS患者的一線治療。但本研究存在納入樣本量少、治療周期數較少等不足，研究結果存在一定的局限性，仍需要大樣本、多中心對照試驗研究的進一步證實。

綜上所述，BMI對應用來曲唑行促排卵治療PCOS不孕患者的排卵結局和妊娠情況有一定影響，高BMI者的促排卵治療效果差、周期排卵率低、臨床妊娠率低。應在促排卵治療前使患者BMI維持在正常水平，以提高治療效果。