帕金森病患者嗅覺功能與認知功能和運動癥狀相關性分析

陳興 邢峰博 劉婷婷 孫金梅 莫雨婷 楊倩 汪凱 胡盼盼

帕金森病是臨床常見的神經變性病，除靜止性震顫、運動遲緩及姿勢平衡障礙等運動癥狀外，還有嗅覺障礙、睡眠障礙、認知功能障礙、抑郁、焦慮、疼痛等非運動癥狀。嗅覺障礙是帕金森病常見且最早出現的非運動癥狀之一，其發生率為50%~90%［1?3］，且早于運動癥狀［3?5］。研究顯示，帕金森病患者嗅覺障礙先于運動癥狀至少4年，故可作為早期診斷與治療的重要參考指標［6?9］。然而，帕金森病嗅覺障礙的病理生理學機制目前尚不清楚［10］，嗅前核是最早觀察到路易小體（LB）表達的部位之一。研究顯示，嗅覺障礙與帕金森病認知功能障礙密切相關［10?14］，氣味識別障礙與帕金森病運動癥狀和非運動癥狀均具有相關性［15］；亦有研究得出相反結論，嗅覺障礙與帕金森病患者認知功能和運動癥狀并無關聯性［1］。鑒于此，安徽醫科大學第一附屬醫院以近1年診斷與治療的152例原發性帕金森病患者為研究對象，探討嗅覺功能與認知功能和運動癥狀的相關性，以為帕金森病早期預防、診斷與治療提供臨床依據。

資料與方法

一、臨床資料

1.納入標準（1）原發性帕金森病的診斷符合中國帕金森病臨床診斷標準（2016版）［16］。（2）改良Hoehn?Yahr分期1~3級。（3）簡易智能狀態檢查量表（MMSE）評分≥24，視覺功能、聽覺功能和語言理解表達能力均正常。（4）能夠理解并配合完成神經心理學測驗。（5）本研究獲得安徽醫科大學道德倫理委員會審核批準（批號：Pj2021?08?39），所有患者均知情同意并簽署知情同意書。

2.排除標準（1）存在嚴重軀體疾病病史、依從性差而無法完成神經心理學測驗。（2）既往有精神病或神經系統疾病病史，如缺血性卒中、偏頭痛、精神分裂癥等。（3）既往有顱腦創傷、酗酒或藥物濫用史。（4）既往有鼻或鼻旁竇疾病或手術史，阻塞性肺部疾病病史，3周內曾發生感冒及其他影響嗅覺功能的疾病。（5）視覺障礙或紅綠色盲而無法完成視空間工作記憶能力測驗（n?back測試）。

3.一般資料根據上述納入與排除標準，選擇2018年8月至2019年10月在安徽醫科大學第一附屬醫院神經內科門診就診的原發性帕金森病患者共152例，男性85例，女性67例；年齡34~84歲，平均（59.46±9.83）歲；病程0.10~12.00年，中位病程為2（1，3）年；受教育程度0~16年，平均為（7.51±4.60）年；改良Hoehn?Yahr分期1~1.5級為95例，2~3級57例。

二、研究方法

1.神經心理學測驗由經過正規培訓的同一位神經內科醫師進行神經心理學測驗。（1）統一帕金森病評價量表第三部分（UPDRSⅢ）：評估帕金森病患者運動功能，總評分128，評分越高代表運動功能越差。（2）蒙特利爾認知評價量表（MoCA）北京版：評估帕金森病患者認知功能，總評分30，評分<26為存在認知功能障礙。（3）漢密爾頓抑郁量表（HAMD）：評估帕金森病患者抑郁癥狀，評分<7為無抑郁，7~16為輕度抑郁，17~24為中度抑郁，>24為重度抑郁。（4）漢密爾頓焦慮量表（HAMA）：評估帕金森病患者焦慮癥狀，評分<7為無焦慮，7~14為可能焦慮，15~20為焦慮，21~29為明顯焦慮，>29為可能嚴重焦慮。

2.嗅覺功能測驗采用中國科學院心理研究所研發的中國氣味識別測試（CSIT）評價嗅覺識別（OI）功能［17］。CSIT測試由兩部分組成。第一部分是自評問卷（CSIT?self），系受試者對自身嗅覺功能評 分，1為差、2為 中 下、3為一般、4為 中 上、5為很好。第二部分為CSIT?OI，在無其他氣味的有效空氣循環環境中進行，測試當天測試者及受試者均不得使用香水或香料，測試開始前30 min至測試結束期間不得攝入食物或飲料，測試包括40種常見和易識別的氣味測試，如草莓、棗、山楂和芝麻油，受試者需從4種備選氣味中說出每種氣味。該氣味測試采用氈尖筆的形式呈現［18］，取下筆帽，筆尖置于受試者鼻孔前約2 cm處，要求受試者用5 s嗅氣味，再選擇相應的結果。CSIT?OI評分是對40種氣味的正確選擇的總和，再根據年齡和評分篩查出嗅覺障礙人群，30~34歲正確選擇總和>（32±5）為嗅覺正常，60~64歲正確選擇總和>（27±6）為嗅覺正常。

3.視空間工作記憶能力測驗采用n?back測試評估視空間工作記憶能力，評價指標包括正確率（ACC）和反應時間（RT）。正確率系指每項任務難度中正確個數/總個數比值，反應時間系指每次做出正確反應的時間。測試前向受試者說明試驗步驟并提供練習時間，使其充分理解任務內容；測試在安靜舒適環境中進行，受試者坐在距離計算機顯示器約50 cm的扶手椅上，顯示器中心與受試者眼睛齊平，n?back任務的刺激材料為黑色背景下的白色正方形，正方形分別位于顯示器上、下、左、右4個位置，對應鍵盤上的“↑、↓、←、→”4個按鍵，測試中顯示器上的4個白色正方形中1個隨機變為黃色并持續500 ms，相鄰兩個白色正方形變為黃色的時間間隔為1000 ms。任務共分為3種難度，最低難度為0?back，即對當前變為黃色的正方形在鍵盤上進行方位確定；其次為1?back，即從第2個白色正方形變為黃色開始，對前一個位置在鍵盤上進行方位確定；最高難度為2?back，即從第3個白色正方形變為黃色開始，對向后間隔一個位置在鍵盤上進行方位確定。每個難度進行80次測試。隨著間隔次數的增加，對患者記憶力和執行功能的要求增加，正確率越低、反應時間越長，視空間工作記憶能力損害越嚴重。

4.統計分析方法采用SPSS 25.0統計軟件進行數據處理與分析。Shapiro?Wilk檢驗計量資料是否符合正態分布，呈正態分布的計量資料以均數±標準差（±s）表示，采用兩獨立樣本的t檢驗；呈非正態分布的計量資料以中位數和四分位數間距［M（P25，P75）］表示，采用Mann?WhitneyU檢驗。計數資料以相對數構成比（%）或率（%）表示，采用χ2檢驗或Fisher確切概率法。帕金森病患者嗅覺功能與臨床特點的相關性分析采用Pearson相關分析（正態分布資料）和Spearman秩相關分析（非正態分布資料）。以P≤0.05為差異具有統計學意義。

結 果

本研究152例帕金森病患者根據嗅覺識別功能測驗結果，分為嗅覺正常組（62例）和嗅覺障礙組（90例），嗅覺障礙組患者CSIT?self評分（P=0.037）和CSIT?OI評分（P=0.000）低于嗅覺正常組，而性別、年齡、病程、受教育程度、改良Hoehn?Yahr分期、UPDRSⅢ評分、HAMD評分和HAMA評分組間差異無統計學意義（均P>0.05，表1）。

表1 嗅覺正常組與嗅覺障礙組患者臨床資料的比較Table 1.Comparison of general data between normal olfactory group and olfactory disorder group

本組有55例嗅覺正常患者和80例嗅覺障礙患者完成MoCA量表，性別、年齡、病程、受教育程度組間差異無統計學意義（均P>0.05，表2），均衡可比。嗅覺障礙組患者MoCA總評分低于嗅覺正常組（P=0.003）；各分項評分比較，嗅覺障礙組視空間執行功能（P=0.023）、命名（P=0.017）、注意力（P=0.001）、語言（P=0.026）、延遲記憶（P=0.015）評分均低于嗅覺正常組，而定向力和抽象力評分組間差異無統計學意義（均P>0.05，表2），提示存在嗅覺障礙的帕金森病患者認知功能降低。

表2 嗅覺正常組與嗅覺障礙組患者認知功能的比較Table 2.Comparison of cognitive function between normal olfactory group and olfactory disorder group

本組有12例嗅覺正常患者和15例嗅覺障礙患者完成n?back測試，性別、年齡、病程和受教育程度組間差異無統計學意義（均P>0.05，表3），均衡可比。嗅覺障礙組患者1?back（P=0.027）和2?back（P=0.024）測試正確率均低于嗅覺正常組，0?back（P=0.029）和2?back（P=0.029）測試反應時間長于嗅覺正常組，而0?back測試正確率和1?back測試反應時間組間差異無統計學意義（均P>0.05，表3），提示存在嗅覺障礙的帕金森病患者視空間工作記憶能力損害較為嚴重。

表3 嗅覺正常組與嗅覺障礙組患者n?back測試的比較Table 3.Comparison of n?back test scores between normal olfactory group and olfactory disorder group

帕金森病患者嗅覺識別功能評分與MoCA總評分呈正相關（rs=0.298，P=0.000），而與Hoehn?Yahr分期、UPDRSⅢ評分、HAMD評分和HAMA評分無相關性（均P>0.05，表4）。

表4 嗅覺功能與認知功能和運動癥狀的相關分析Table 4.Correlation analysis of olfactory function with cognitive function and motor symptoms

討 論

本研究探討帕金森病患者嗅覺功能與認知功能和運動癥狀之間的相關性。目前對帕金森病嗅覺障礙的機制尚不完全清楚，研究顯示，嗅覺功能受性別、年齡、受教育程度的影響，老年人嗅覺障礙較中青年人更常見［19］，且隨年齡的增長，嗅覺障礙發生率增加［20］。嗅球和延髓起始部出現α?突觸核蛋白（α?Syn）的病理改變，并沿嗅覺通路浸潤至相關大腦皮質［21?22］；此外，帕金森病患者多巴胺能、膽堿能、去甲腎上腺素能系統缺陷可能導致嗅覺障礙，這種缺陷表現為藍斑、中縫核和基底核神經元數目減少，中樞神經系統內相應神經遞質減少可能是帕金森病嗅覺障礙的決定因素之一，已發現多種神經遞質與嗅覺功能有關，如多巴胺、乙酰膽堿、去甲腎上腺素等［23?26］。

本研究結果顯示，與嗅覺正常組相比，嗅覺障礙組患者視空間執行功能、命名、注意力、語言和延遲記憶評分均降低，提示帕金森病嗅覺障礙患者的整體認知功能低于嗅覺正常者，與既往研究結果相一致［11?14］，表明帕金森病嗅覺障礙患者的認知功能更易受損。嗅覺障礙與認知功能障礙之間的確切病理生理學機制尚不清楚，可能是由于嗅覺系統除參與嗅覺信息的處理外，還與認知功能相關，嗅覺通路中的一些結構如額葉眶回、海馬等，與認知功能相關額顳葉皮質密切相關［27］，顳葉和眶額皮質與帕金森病患者的嗅覺和認知功能有關［28］，嗅覺通路與下丘腦、丘腦背內側核等之間存在廣泛的纖維聯系，該腦區功能并非局限于對嗅覺信息的處理，還參與認知功能的處理，當出現病理改變時，嗅覺障礙和認知功能障礙可能同時存在。輕度認知損害（MCI）往往不能及時發現，故帕金森病患者嗅覺功能與認知功能之間的相關性有助于早期發現和及時干預認知功能障礙。

N?back測試是反應視空間工作記憶能力的經典試驗范式，與前額葉皮質密切相關。視空間工作記憶能力作為認知功能的一部分，是帕金森病患者早期受損的認知功能，正確率和反應時間可以更精確地反映記憶力和視空間執行功能。因此本研究采用n?back測試評估帕金森病患者視空間工作記憶能力。視空間工作記憶能力主要由枕葉皮質?頂葉后部皮質?前額葉皮質通路負責加工，在低任務難度條件下（0?back測試），工作記憶系統負荷較低，工作記憶相關腦區資源分配較輕松，對工作記憶系統并不造成顯著影響；在中高任務難度下（1?back和2?back測試），工作記憶負荷加重，相關腦區資源分配越來越困難，受試者需較多努力才能完成任務，可能導致正確率下降和反應時間延長。本研究發現，與嗅覺正常組相比，嗅覺障礙組患者1?back和2?back測試正確率降低，0?back和2?back測試的反應時間延長，提示帕金森病嗅覺障礙患者視空間工作記憶能力損害較為嚴重，與既往研究結果相一致［29?30］。

本研究還比較嗅覺正常組與嗅覺障礙組患者UPDRSPⅢ評分和Hoehn?Yahr分期的差異，均無統計 學 意 義，與Fullard等［11］和Yoo等［31］的 結 論 相 一致。但Cavaco等［32］的研究顯示，帕金森病嗅覺障礙與疾病嚴重程度和疾病進展呈正相關（P=0.018）。運動障礙作為帕金森病的典型表現，主要由中腦黑質多巴胺能神經元變性壞死、紋狀體中多巴胺減少引起，其與嗅覺障礙的相關性尚待進一步研究。Masala等［33］認為，嗅覺障礙與抑郁之間無相關性，與本研究結果相一致。

本研究尚存在以下局限性：（1）僅根據嗅覺識別功能評估嗅覺功能，后續研究將進一步采用氣味辨別和檢測閾值任務進行嗅覺功能評估。（2）未行fMRI等影像學檢查探討帕金森病嗅覺障礙的神經機制。（3）未隨訪以進一步探討嗅覺功能與疾病進展和認知功能下降之間的關系。

綜上所述，帕金森病患者嗅覺功能與認知功能密切相關，存在嗅覺障礙的帕金森病患者視空間工作記憶能力較差，提示我們在臨床實踐中，對于存在嗅覺障礙的帕金森病患者應更加關注其認知功能、視空間工作記憶能力。未來我們將繼續隨訪，進一步探討嗅覺功能與認知功能和疾病進展之間的關系。

利益沖突無