血清TNF-α、IL-6、CRP水平對老年急性腦梗死患者介入治療后睡眠障礙的預(yù)測價值

武文娟，邵艷敏，尹小君

(河南科技大學(xué)第一附屬醫(yī)院 1.神經(jīng)內(nèi)科，2.全科醫(yī)學(xué)科，河南 洛陽 471003)

急性腦梗死(acute cerebral infarct，ACI)作為臨床常見腦血管疾病，具有起病隱匿、病情進展迅速等特點，據(jù)報道，ACI占全部腦卒中的60%～80%[1]。目前，臨床治療ACI首選介入手段，如動脈溶栓術(shù)、動脈取栓術(shù)等，以促進動脈再通，恢復(fù)腦血供，改善患者神經(jīng)功能[2]。但報道指出，部分ACI患者介入治療后可能會發(fā)生睡眠障礙并發(fā)癥，而睡眠障礙的發(fā)生可能會降低機體免疫力，損害患者認知功能，影響其生活質(zhì)量[3]。因此，積極探討可能與老年ACI患者經(jīng)介入治療后發(fā)生睡眠障礙有關(guān)的指標(biāo)，對預(yù)測患者睡眠障礙發(fā)生風(fēng)險、指導(dǎo)早期干預(yù)尤為重要。匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)(Pittsburgh sleep quality index，PSQI)是臨床評估睡眠障礙常用方法，該方法雖可了解患者睡眠情況，但其所獲結(jié)果缺乏客觀性，臨床應(yīng)用受限[4]。炎癥反應(yīng)與ACI發(fā)生、發(fā)展的關(guān)系已得到臨床證實。近年來研究指出，炎癥因子水平也可能與卒中后睡眠障礙有關(guān)[5]。血清腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、白細胞介素-6(interleukin-6，IL-6)、C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)是臨床評估炎癥最常用的指標(biāo)，其表達增加多提示機體存在炎癥反應(yīng)，但三者與老年ACI患者介入治療后發(fā)生睡眠障礙的關(guān)系尚未明確[6]。鑒于此，本研究分析血清TNF-α、IL-6、CRP水平對老年ACI患者介入治療后睡眠障礙發(fā)生風(fēng)險的預(yù)測價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集本院2017年4月至2020年8月接受介入治療且完成6個月隨訪的137例老年ACI患者的臨床資料。患者中男73例，女64例；年齡61～74歲，平均(68.41±1.67)歲；發(fā)病至入院時間1.1～4.3 h，平均(2.23±0.41)h；梗死部位額葉22例，丘腦49例，腦干39例，小腦27例。所有患者病例資料、睡眠障礙評估資料、實驗室檢查資料等均完整。

1.2 入選標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ACI符合相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)[7]，且經(jīng)顱腦計算機斷層掃描(computed tomography，CT)或磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)檢查證實；年齡≥60歲；接受動脈溶栓或取栓術(shù)介入治療；患者預(yù)計生存期≥6個月；介入治療后意識清楚、語言表達正常；具備基礎(chǔ)閱讀、書寫能力；獲得隨訪。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 合并先天性心臟病、腎衰竭等重要臟器疾病；合并感染性肺炎；伴有腦動脈炎、腦創(chuàng)傷等其他腦疾病；既往有睡眠障礙；合并腦腫瘤、胃癌等惡性腫瘤；合并抑郁癥、焦慮障礙等；合并免疫系統(tǒng)、血液系統(tǒng)疾病；入組前近2周接受抗炎治療。

1.3 方法

1.3.1 睡眠障礙評估及分組 隨訪6個月時采用PSQI[8]評估患者睡眠情況，量表包括睡眠質(zhì)量、睡眠時間、入睡時間、睡眠效率、睡眠障礙、催眠藥物、日間功能障礙7個項目，各項目均采用3級評分法，得分范圍0～21分，得分越高說明睡眠質(zhì)量越差；將PSQI得分≥7分患者判定為睡眠障礙，納入睡眠障礙組，反之則納入睡眠良好組。

1.3.2 血清TNF-α、IL-6、CRP水平檢測 患者入院時采集空腹肘靜脈血5 ml，采用低速離心機(上海安亭科學(xué)儀器有限公司，型號：TDL-50B)以4 000 r·min-1離心10 min，離心半徑為10 cm；收集血清用放射免疫分析法測定TNF-α、IL-6、CRP水平，檢測試劑盒均購自上海紀寧實業(yè)有限公司，檢驗流程嚴格按照試劑盒說明書進行。

1.3.3 基線資料采集 設(shè)計基線資料填寫表，閱讀并記錄患者相關(guān)基線資料，內(nèi)容包括：性別(男、女)、年齡、發(fā)病至入院時間、腦梗死部位(額葉、丘腦、腦干、小腦)、入院時美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表[9](National Institute of Health stroke scale，NIHSS)評分(量表包括意識水平、凝視、視野、面癱、上肢運動、下肢運動、共濟失調(diào)、感覺、語言、構(gòu)音障礙、忽視癥11個方面，總分42分，得分越高提示神經(jīng)缺損越嚴重)、合并基礎(chǔ)疾病[高血壓：收縮壓≥140 mmHg和(或)舒張壓≥90 mmHg；糖尿病：空腹血糖≥7.0 mmol·L-1和(或)餐后2 h血糖≥11.1 mmol·L-1]、卒中家族史(1級親屬中至少有1人有腦梗死病史)等。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 老年ACI患者介入治療后睡眠障礙發(fā)生情況

137例老年ACI患者介入治療后有51例發(fā)生睡眠障礙，占37.23%(51/137)。

2.2 睡眠障礙組、睡眠良好組老年ACI患者基線資料的比較

睡眠障礙組患者血清TNF-α、IL-6、CRP水平均高于睡眠良好組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；組間其他基線資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 睡眠障礙組、睡眠良好組老年ACI患者基線資料的比較

2.3 血清TNF- α、IL- 6、CRP水平與老年ACI患者睡眠障礙的Logistic回歸分析

將2.2中差異有統(tǒng)計學(xué)意義的變量TNF-α、IL-6、CRP納入作為自變量(均為連續(xù)變量)，將老年ACI患者介入治療后睡眠情況作為因變量(1=睡眠障礙，0=睡眠良好)，Logistic回歸分析顯示，血清TNF-α、IL-6、CRP水平異常表達可能與老年ACI患者介入治療后發(fā)生睡眠障礙有關(guān)，三者過表達可能是老年ACI患者介入治療后發(fā)生睡眠障礙的風(fēng)險因子(OR>1，P<0.05)。見表2。

表2 血清TNF-α、IL-6、CRP水平與老年ACI患者睡眠障礙的Logistic回歸分析結(jié)果

2.4 血清TNF- α、IL- 6、CRP水平預(yù)測老年ACI患者睡眠障礙風(fēng)險的價值

繪制ROC曲線(圖1)，結(jié)果顯示，血清TNF-α、IL-6、CRP單一及聯(lián)合預(yù)測老年ACI患者睡眠障礙風(fēng)險的AUC分別為0.812、0.870、0.879、0.910，AUC均>0.80，均有一定預(yù)測價值，且當(dāng)三者cut-off值分別取1.670 ng·ml-1、170.697 pg·ml-1、11.243 mg·L-1時，預(yù)測價值最佳，相關(guān)參數(shù)見表3。

表3 血清TNF-α、IL-6、CRP水平預(yù)測老年ACI患者睡眠障礙風(fēng)險價值分析結(jié)果

圖1 血清TNF-α、IL-6、CRP單一及聯(lián)合檢測預(yù)測老年ACI患者睡眠障礙風(fēng)險價值的ROC曲線

2.5 老年ACI患者血清TNF- α、IL- 6、CRP水平的相關(guān)性分析

TNF-α、IL-6、CRP三者水平均呈正相關(guān)(r>0，P<0.05)，相關(guān)系數(shù)見表4，相關(guān)性散點圖見圖2～4。

圖2 老年ACI患者血清TNF-α與IL-6水平相關(guān)性散點圖

表4 老年ACI患者血清TNF-α、IL-6、CRP水平的相關(guān)系數(shù)

3 討 論

睡眠障礙是ACI常見并發(fā)癥之一。據(jù)報道，30%～40%的ACI患者可能會產(chǎn)生睡眠障礙癥狀[10]。而老年ACI患者長期睡眠障礙不僅會影響認知功能，還可能會引發(fā)焦慮、抑郁等負面情緒，損傷靶器官，影響患者預(yù)后[11]。因此，重視老年ACI患者介入治療后睡眠障礙情況，并積極找出可能與之相關(guān)的指標(biāo)，對臨床早期干預(yù)、預(yù)防患者睡眠障礙有積極意義。

炎癥反應(yīng)貫穿ACI整個病理過程。報道指出，炎癥細胞聚集在腦梗死部位會分泌大量炎癥因子，誘導(dǎo)氧自由基生成，加重機體氧化應(yīng)激反應(yīng)，進而損傷血管內(nèi)皮細胞及腦組織，加重患者神經(jīng)功能缺損程度[12-13]。TNF-α、IL-6、CRP是臨床評估炎癥反應(yīng)常用指標(biāo)，其中TNF-α是粥樣硬化斑塊內(nèi)重要炎癥介質(zhì)，具有促進一氧化氮、興奮性氨基酸等神經(jīng)毒性物質(zhì)生成作用，且可誘導(dǎo)白細胞聚集及浸潤，加重局部炎癥反應(yīng)，進而加重腦損傷[14]。郭鵬等[15]研究顯示，ACI患者血清TNF-α水平顯著高于健康人，且檢測TNF-α有助于評估患者病情。IL-6是一種具有免疫調(diào)節(jié)、趨化雙重作用的炎性細胞因子，可誘導(dǎo)中性粒細胞聚集，生成活性氧代謝物質(zhì)，損傷組織細胞[16]。據(jù)報道，ACI發(fā)展過程中，機體炎癥、免疫反應(yīng)過程會大量釋放IL-6，而IL-6會刺激其他炎癥介質(zhì)生成，誘發(fā)炎癥級聯(lián)反應(yīng)，加重腦損傷[17]。CRP是由肝臟合成的急性時相反應(yīng)蛋白，其表達與動脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展有關(guān)[18]。

圖3 老年ACI患者血清TNF-α與CRP水平相關(guān)性散點圖

圖4 老年ACI患者血清IL-6與CRP水平相關(guān)性散點圖

ACI發(fā)展過程中，CRP表達增加會激活機體補體系統(tǒng)，促進單核細胞釋放，促使動脈內(nèi)皮細胞生成纖溶酶原抑制劑，進而可能會損傷血管內(nèi)皮細胞，加重腦損傷，影響患者預(yù)后[19]。趙惠卿等[20]研究表明，ACI患者睡眠質(zhì)量與神經(jīng)功能缺損程度有關(guān)，且隨著神經(jīng)功能缺損的加重，患者生活質(zhì)量降低。因ACI患者神經(jīng)功能缺損程度與炎癥反應(yīng)有關(guān)，由此猜想，老年ACI患者介入治療后發(fā)生睡眠障礙也可能與血清TNF-α、IL-6、CRP表達有關(guān)。

為驗證老年ACI患者介入治療后發(fā)生睡眠障礙可能與血清TNF-α、IL-6、CRP表達有關(guān)的假設(shè)，本研究初步比較睡眠障礙、睡眠良好老年ACI患者相關(guān)基線資料，后經(jīng)Logistic回歸分析顯示，血清TNF-α、IL-6、CRP水平異常表達可能與老年ACI患者介入治療后睡眠障礙有關(guān)，三者過表達可能是老年ACI患者介入治療后睡眠障礙的風(fēng)險因子，證實上述猜測。分析原因在于，TNF-α、IL-6、CRP等炎癥因子大量生成會過度釋放興奮性氨基酸，刺激花生四烯酸代謝，增加氧自由基含量，進而產(chǎn)生神經(jīng)毒性，損害腦神經(jīng)元，紊亂睡眠、覺醒中樞系統(tǒng)，引發(fā)睡眠障礙[21]。進一步繪制ROC曲線發(fā)現(xiàn)，血清TNF-α、IL-6、CRP預(yù)測老年ACI患者睡眠障礙風(fēng)險均有理想的價值，在當(dāng)三者cut-off值分別取1.670 ng·ml-1、170.697 pg·ml-1、11.243 mg·L-1時，可獲得最佳預(yù)測價值，且隨著TNF-α、IL-6、CRP水平的升高，患者睡眠障礙風(fēng)險增加。針對此研究結(jié)果建議，對于入院時血清TNF-α、IL-6、CRP過表達的老年ACI患者，臨床在介入治療后應(yīng)根據(jù)患者實際病情合理聯(lián)合應(yīng)用抗炎藥干預(yù)，并囑咐患者進行適當(dāng)體育鍛煉，養(yǎng)成良好睡眠習(xí)慣，預(yù)防睡眠障礙發(fā)生。但本研究發(fā)現(xiàn)，血清TNF-α、IL-6、CRP聯(lián)合檢測預(yù)測老年ACI患者睡眠障礙風(fēng)險高于各項單一檢測，考慮未來可將三者結(jié)合觀察，以提高患者整體獲益。此外，本研究經(jīng)Spearman相關(guān)性分析，結(jié)果顯示，TNF-α、IL-6、CRP三者水平均呈正相關(guān)，說明三者協(xié)同影響老年ACI患者睡眠情況，這可能與三者均是與炎癥相關(guān)的因子有關(guān)，因此其中某一指標(biāo)水平改變均可影響另外兩個指標(biāo)的變化。但三者在ACI中的具體影響機制尚未明確，未來仍須展開前瞻性研究加以驗證。

綜上所述，老年ACI患者介入治療后睡眠障礙與血清TNF-α、IL-6、CRP過表達有關(guān)，患者入院時可行血清TNF-α、IL-6、CRP水平檢測，輔助評估老年ACI患者介入治療后睡眠障礙發(fā)生風(fēng)險。