999精品在线视频,手机成人午夜在线视频,久久不卡国产精品无码,中日无码在线观看,成人av手机在线观看,日韩精品亚洲一区中文字幕,亚洲av无码人妻,四虎国产在线观看 ?

橢圓葉米仔蘭化學成分及其生物活性

2022-01-27 14:41:18韓晶晶陳夢瑩
中成藥 2022年1期

韓晶晶, 陳夢瑩, 岑 娟, 李 欽, 張 峰*

(1.河南大學藥學院,河南 開封 475004;2.河南大學天然藥物與免疫重點實驗室,河南 開封 475004)

橢圓葉米仔蘭Aglaiarimosa(Blanco) Merrill是一種楝科、米仔蘭屬、蕓香目的常綠灌木或小喬木,其小枝有銹色鱗片,圓錐花序腋生[1]。楝科米仔蘭屬植物由于喜溫暖而濕潤的氣候和對低溫敏感的生長習性,主要分布在東南亞熱帶雨林地區[2],該屬中的米仔蘭在民間可以作為藥用,其葉味辛,微溫,入肺、胃、肝經,有活血散疲、消腫止痛的功效,用于治療跌打、骨折、風濕、癰疫;其花味甘,性辛,有行氣解郁的功效,用于治療氣郁胸悶、食滯腹脹[3-4]。米仔蘭屬植物化合物結構種類繁多,除了常見的萜類、甾體類外還有木脂素類,具有抗腫瘤、抗病毒、抗炎、抗菌活性[5-6]。本實驗對橢圓葉米仔蘭的莖皮化學成分進行深入的研究,從中分離出17個化合物,均為首次從該植物中分離得到,其中化合物10~11、15~16均表現出抗菌和抑制腫瘤細胞增殖的作用。

1 材料

搖擺式高速萬能粉碎機(林大機械有限公司);JHBE-100A型閃式提取器(智晶生物科技科技股份有限公司);Buchi旋轉蒸發儀;LC-20AT型高效液相色譜儀、LC-6A型高效液相色譜儀(制備型)(日本島津公司);基質輔助激光解析離子飛行質譜檢測儀、AVANCE AV-400核磁共振波譜儀(德國Bruker公司);Agilent 1100 Series LC/MSD Trap 質譜儀(美國安捷倫公司)。乙醇、甲醇、石油醚、二氯甲烷、乙酸乙酯、正丁醇、丙酮均為分析純,購自天津市富宇精細化工有限公司;色譜純甲醇、乙腈購自天津市四友精細化學品有限公司;氘代甲醇、氘代氯仿購自寧波旋光醫藥科技有限公司。硅膠 GF254薄層板和柱層析硅膠(200~300、300~400目)均購自青島海洋化工有限公司;ODS反相柱層析填料購自上海博勢生物科技有限公司。

藥材來源于云南西雙版納,由河南大學藥學院袁王俊教授鑒定為橢圓葉米仔蘭Aglaiarimosa(Blanco) Merrill。

2 提取與分離

橢圓葉米仔蘭莖枝(10 kg)經粉碎后按料液比1∶10加95%乙醇,用閃式提取器提取,提取時間分別是1檔2 min、2檔1 min、三檔1 min,重復提取3次。提取液經減壓回收至無醇味,濃縮液用水混懸,分別用石油醚、二氯甲烷、乙酸乙酯萃取,得到相應部位浸膏。

二氯甲烷部位浸膏經硅膠柱色譜石油醚-乙酸乙酯(20∶1~2∶1)梯度洗脫后TLC檢測合并,得到Fr.1~Fr.4流分,Fr.2、Fr.4經LC-6AD高效液相色譜儀-制備型分離純化得化合物8(6.2 mg)、5(21.5 mg)、9(4.8 mg);Fr.3經ODS柱色譜(10%~60%甲醇)梯度洗脫,其中在20%、30%甲醇部位得化合物6(19 mg)。乙酸乙酯部位浸膏經硅膠柱色譜二氯甲烷-甲醇(20∶1~5∶1)梯度洗脫后經TLC檢測合并后共得到7個流分Fr.1~Fr.7,Fr.1、Fr.2直接得化合物2(24 mg)、10(129.5 mg);Fr.3、Fr.5、Fr.6經LC-6AD高效液相色譜儀-制備型分離純化得化合物17(62.7 mg)、11(44.6 mg)、7(7.3 mg)、13(69.1 mg)、12(126.5 mg)、15(43.4 mg)、14(58.3 mg)、16(43.4 mg)、1(46.3 mg);Fr.4經ODS柱色譜(10%~60%甲醇)梯度洗脫,在20%甲醇部位直接得化合物3(21.3 mg)、4(75.1 mg)。

3 結構鑒定

化合物1:白色無定形粉末,ESI-MSm/z:178.4[M+Na]+。1H-NMR(400 MHz,Methanol-d4)δ:6.99(J=33.6,1.9 Hz,3H),6.87~6.65(7H),4.61(J=1.9 Hz,1H),4.23~3.95(3H),3.80(1H),3.35(J=1.7 Hz,1H),2.93~2.69(3H);13C-NMR(100 MHz,Methanol-d4)δ:158.0(C-5′,7′,9′),156.5(C-5′,7′,9′),154.1(C-5,7,9),154.0(C-5,7,9),145.4(C-5,7,9),144.6(C-4′),144.4(C-3′,4),144.2(C-3),131.0(C-1′),130.6(C-1),118.1(C-6′),117.8(C-6),114.5(C-5,5′),114.0(C-2′),113.8(C-2),101.7(C-8′),99.8(C-10,10′),99.3(C-6′),99.2(C-6),99.1(C-8),78.3(C-2′),75.9(C-2),71.3(C-3),66.1(C-3′),36.3(C-4),28.2(C-4′),以上數據與文獻[7]基本一致,故鑒定為(±)-6-linalyl-7-hydroxycoumarin。

化合物2:白色白色無定形粉末,10%香草醛濃硫酸顯紅色,放置后變棕黃色,提示該化合物為三萜皂苷類或甾體皂苷類成分[8]。ESI-MSm/z:331.2[M+H]-。1H-NMR(400 MHz,Chloroform-d)δ:4.33~4.21(1H,H-2),3.53~3.21(2H,1H,J=11.4,3.9 Hz,H-3a,3b),2.16(1H,J=9.0,6.4 Hz,H-2′),0.95~0.80(3H,J=6.9 Hz,16′-CH3);13C-NMR(100 MHz,Chloroform-d)δ:35.2(C-1),28.0(C-2),78.7(C-3),35.7(C-4),139.3(C-5),121.1(C-6),28.3(C-7),28.8(C-8),41.3(C-9),32.9(C-10),20.1(C-11),36.3(C-12),37.9(C-13),49.1(C-14),23.3(C-15),27.1(C-16),44.8(C-17),10.7(C-18),18.8(C-19),33.3(C-20),18.4(C-21),28.8(C-22),28.3(C-23),38.8(C-24),25.1(C-25),18.0(C-26),17.8(C-27),22.0(C-28),11.7(C-29),100.2(C-1′),72.4(C-2′),72.8(C-3′),55.8(C-4′),69.3(C-5′),55.1(C-6′),173.4(C-1′),30.9(C-2″),以上數據與文獻[9]基本一致, 故鑒定為β-谷甾醇-3-O-6-棕櫚酰葡萄糖苷。

化合物3:無定形粉末,ESI-MSm/z:290.3[M+H]-。1H-NMR(400 MHz,Methanol-d4)δ:6.83(1H,J=1.9 Hz,H-2′),6.80(1H,J=8.04 Hz,H-6′),6.67(1H,J=8.12 Hz,H-5′),5.90(1H,J=2.24 Hz,H-8),5.67(1H,J=2.20 Hz,H-6),4.55(1H,J=7.5 Hz,H-2),3.97(1H,J=7.8,5.3 Hz,H-3),2.50(1H,J=16.0,8.1 Hz,H-4a);13C-NMR(100 MHz,Methanol-d4)δ:27.1(C-4),67.4(C-3),81.5(C-2),94.2(C-8),94.8(C-6),99.4(C-4a),113.9(C-2′),114.7(C-5′),118.7(C-6′),130.8(C-1′),144.8(C-3′),155.5(C-4′),156.2(C-8a),156.4(C-7)。以上數據與文獻[10]基本一致,故鑒定為兒茶素。

化合物4:無定形粉末,ESI-MSm/z:290.3[M+H]-。1H-NMR(400 MHz,Methanol-d4)δ:6.99(1H,H-2′),6.76(2H,H5′,6′),5.94(1H,J=2.0 Hz,H-8),5.91(1H,J=2.0 Hz,H-6),4.19(1H,J=7.5 Hz,H-2),3.34(2H,J=16.5 Hz,H-4);13C-NMR(100 MHz,Methanol-d4)δ:156.6(C-5),156.3(C-7),156.0(C-9),144.5(C-3′),144.4(C-4′),130.9(C-1′),118.0(C-6′),114.5(C-2′),113.9(C-5′),98.7(C-10),95.0(C-6),94.5(C-8),78.5(C-2),66.19(C-3),27.9(C-4)。以上數據與文獻[11]基本一致,故鑒定為表兒茶素。

化合物5:無定形粉末,ESI-MSm/z:224.4[M+Na]+。1H-NMR(400 MHz,Chloroform-d)δ:5.86(1H,H-4),3.37(1H,H-9),2.21(1H,J=18, 1 Hz, H-2),2.16(3H,J=1 Hz,H-13),1.36(3H,J=6 Hz,H-10),1.26(3H,H-12),1.15(3H,H-11);13C-NMR(100 MHz,Chloroform-d)δ:209.6(C-9),198.6(C-7),118.7(C-6),100.8(C-8),72.4(C-5),63.8(C-3),48.8(C-2),48.7(C-4),36.1(C-1),31.7(C-12),30.9(C-13),29.2(C-11),26.4(C-10),以上數據與文獻[12]基本一致,故鑒定為lyratol F。

化合物6:無定形粉末,ESI-MSm/z:226.3[M+Na]+。1H-NMR(400 MHz,Chloroform-d)δ:7.18(2H,H-2,6),3.94(2H,J=6.1 Hz,H-9),3.88(6H,3,5-OCH3),3.13(2H,J=6.1 Hz,H-8);13C-NMR(100 MHz,Chloroform-d)δ:198.9(C-7),146.9(C-2,6),140.1(C-4),128.3(C-1),105.6(C-3,5),58.3(C-9),56.4(C-2,6-OCH3),39.9(C-8), 以上數據與文獻[13]基本一致,故鑒定為3-羥基-1-(4-羥基-3,5-二甲氧基苯基)-1-丙酮。

化合物7:無定形粉末,ESI-MSm/z:332.1[M+H]-。1H-NMR(400 MHz,Methanol-d4)δ:6.98(J=1.9 Hz,1H),6.84~6.74(2H),5.97~5.91(2H),4.21(J=4.6,3.0,1.4 Hz,1H),3.43~3.29(9H),2.93~2.79(1H),2.74(J=16.8,3.1 Hz,1H);13C-NMR(100 MHz,Methanol-d4)δ:156.6(C-7),156.3(C-5),156.0(C-9),144.5(C-4′),144.4(C-3′),130.9(C-1′),118.0(C-6′),114.5(C-5′),113.9(C-2′),98.6(C-10),95.0(C-8),94.5(C-6),78.4(C-2),66.1(C-3),56.1(-OCH3),55.9(-OCH3),55.6(-OCH3),27.9(C-4),以上數據與文獻[14]基本一致,故鑒定為(2R,3S)-5,7,3′-tri-omethyl-(-)-epicatechin。

化合物8:無定形粉末,ESI-MSm/z:354.4[M+H]+。1H-NMR(400 MHz,Chloroform-d)δ:8.04~7.93(3H,H-9),7.46(1H,J=7.3 Hz,H-10),6.84~6.83(1H,H-11),6.80~6.69(1H,H-12),4.42(1H,J=2.0 Hz,H-17),3.28~3.81(6H,H-3),3.11(2H,J=5.3 Hz,H-5,6),1.42(4H,H-15~16,18~19);13C-NMR(100 MHz,Chloroform-d)δ:128.7(C-2),57.4(C-3),55.1(C-5),21.7(C-6),108.6(C-7),121.2(C-8),112.9(C-9),113.3(C-10),113.5(C-11),110.8(C-12),122.7(C-13),28.7(C-14),30.8(C-15),54.9(C-16),62.1(C-17),28.3(C-18),24.4(C-19),38.7(C-20),57.3(C-21),以上數據與文獻[15]基本一致,故鑒定為育亨賓。

化合物9:無定型粉末,ESI-MSm/z:852.3[M+Na]+。1H-NMR(400 MHz,Chloroform-d)δ:4.16(1H,J=11.7,5.4 Hz,H-2′),3.92(1H,3′-OH),3.72~3.55(1H,J=8.60 Hz,2′-OH),2.34(2H,H-2),1.62(2H,H-3),1.29(6H,H-4,14,15),0.87(3H,H-16);13C-NMR(100 MHz,Chloroform-d)δ:70.3(C-1′),65.2(C-2′),63.3(C-3′),34.2(C-2),31.9(C-14),29.3~29.7(C-4-13),24.9(C-3),22.7(C-15),14.1(C-16),以上數據與文獻[16]基本一致,故鑒定為α-棕櫚精。

化合物10:無定形粉末,ESI-MSm/z:306.1[M+H]+。1H-NMR(400 MHz,Methanol-d4)δ:6.45(2H,H-2′,6′),5.96(1H,J=2.5 Hz,H-8),5.87(1H,J=2.5 Hz,H-6),4.75(1H,J=7.5 Hz,H-2),4.14(1H,H-3),3.31(1H,J=16.0,5.5 Hz,H-4a),2.56(1H,J=16.2,8.1 Hz,H-4b);13C-NMR(100 MHz,Methanol-d4)δ:27.8(C-4),66.1(C-3),78.5(C-2),94.4(C-8),95.0(C-6),98.7(C-4a),105.6(C-2″,C-6″),130.1(C-1″),132.2(C-4″),145.3(C-3″,C-5″),155.9(C-5,C-7,C-8a),156.3(C-5,C-7,C-8a),156.6(C-5,C-7,C-8a),以上數據與文獻[17]基本一致,故鑒定為表沒食子兒茶素。

化合物11:無定形粉末,ESI-MSm/z:594.4[M+Na]+。1H-NMR(400 MHz,Methanol-d4)δ:6.43(3H),5.92(J=22.8 Hz,5H),4.56(J=7.1 Hz,1H),4.00(J=6.5 Hz,1H),3.34(J=15.5 Hz,2H),2.82(J=16.0,5.3 Hz,2H),2.54(J=16.2,7.7 Hz,1H);13C-NMR(100 MHz,Methanol-d4)δ:147.6(C-3′,5′),147.2(C-5),146.1(C-7),138.1(C-1′),137.4(C-6),133.1(C-4′),128.8(C-9),124.8(C-10),106.4(C-8),105.7(C-2′,6′),102.7(C-1″),76.8(C-5″),76.5(C-3″),73.6(C-2″),70.5(C-3a),70.1(C-4″),64.8(C-2a),61.3(C-6″),58.8(5-OCH3),55.6(3′,5′-OCH3),55.3(7-OCH3),45.2(C-3),42.0(C-4),39.8(C-2),32.5(C-1),以上數據與文獻[18]基本一致,故鑒定為gallocatechin-(4′-O-7)-epigallocatechin。

化合物12:無定形粉末,ESI-MSm/z:605.2[M+Na]+。1H-NMR(400 MHz,Methanol-d4)δ:6.58(1H,H-8),6.43(1H,H-2′,6′),4.42(1H,J=6.2 Hz,H-4),4.27(1H,J=7.8 Hz,H-1″),3.83(1H,J=10.0,5.5 Hz,H-3αa),3.76(3H,7-OCH3),3.36(6H,H-2″~6″),3.33(3H,5-OCH3),2.68(1H,J=15.2,4.7 Hz,H-1a),2.21(1H,J=15.2,11.4 Hz,H-1b),2.16(1H,H-3),1.66(1H,H-2);13C-NMR(100 MHz,Methanol-d4)δ:147.6(C-3′,5′),147.2(C-5),146.1(C-7), 138.1(C-1′),137.4(C-6),133.2(C-4′),128.8(C-9),124.8(C-10),106.4(C-8),105.7(C-2′,6′),102.8(C-1″),76.8(C-5″),76.5(C-3″),73.6(C-2″),70.5(C-3a),70.1(C-4″),64.8(C-2a),61.3(C-6″),58.8(5-OCH3),55.6(3′,5′-OCH3),55.3(7-OCH3),45.2(C-3),42.0(C-4),39.8(C-2),32.5(C-1) 以上數據與文獻[19]基本一致,故鑒定為(-)-南燭木樹脂酚-3α-O-β-D-吡喃葡萄糖苷。

化合物13:無定形粉末,ESI-MSm/z:514.7[M+Na]+。1H-NMR(400 MHz,Methanol-d4)δ:6.81(1H,J=8.0 Hz,H-5′),6.72(1H,J=2.0 Hz,H-2′),6.67(1H,H-8),6.11(1H,H-5),4.15(1H,J=7.5 Hz,H-1″),3.96(1H,H-3),3.72(3H,3′-OCH3),3.34(6H,H-2″~6″),2.85(1H,H-1),1.88(1H,H-4);13C-NMR(100 MHz,Methanol-d4)δ:147.5(C-3′),145.7(C-5),144.4(C-4′),143.7(C-7),137.3(C-1′),133.0(C-2), 127.8(C-1),121.8(C-6′),116.0(C-3),114.8(C-5′),112.9(C-2′),111.0(C-6),103.8(Glc C-1),76.7(Glc C-3),76.4(Glc C-5),73.8(Glc C-2),70.2(Glc C-4),68.2(C-9′),63.8(C-9),61.3(Glc C-6),55.1(6-OCH3),55.1(3′-OCH3),46.6(C-7′),44.5(C-8′),38.2(C-8),32.5(C-7),以上數據與文獻[20]基本一致,故鑒定為(+)-異落葉松脂素-9′-O-β-吡喃葡萄糖苷。

化合物14:無定形粉末,ESI-MSm/z:605.1[M+H]+。1H-NMR(400 MHz,Methanol-d4)δ:6.82(1H,H-4),6.64(2H,H-1′,6′),4.37(1H),4.34(1H),4.24(1H),3.89(1H,H-7a),3.82(3H,3-OCH3),3.73(6H,3′,5′-OCH3),3.54(1H,J=4.8 Hz,H-6a),3.44(1H,H-7a),3.21(3H,1-OCH3),2.08(1H,H-7),1.64(1H,H-6);13C-NMR(100 MHz,Methanol-d4)δ:147.6(C-3′),147.5(C-3),145.8(C-2),144.5(C-4′),143.8(C-10),137.4(C-2′),132.3(C-1′),127.9(C-9),122.1(C-6′),116.0(C-7),114.6(C-5′),112.6(C-4),111.0(C-1″),102.3(C-3″),76.8(C-5″),76.4(C-2″),73.6(C-4″),70.0(C-7a),69.4(C-6a),64.1(C-6″),61.1(CH3O-3),55.2(CH3O-3′), 55.0(C-8),43.9(C-7),39.8(C-6),32.3(C-5),以上數據與文獻[21]基本一致,故故鑒定為(6S,7S,8R)-7α-[(β-D-glucopyranosyl)oxy]isolariciresinol。

化合物15:無定形粉末,ESI-MSm/z:577.9[M+H]+。1H-NMR(400 MHz,Methanol-d4)δ:6.94(1H,J=2.0 Hz,H-10),6.83(1H,J=2.0 Hz,H-10′),6.73(3H,H-13,13′~14′),6.21(2H,H-6,8),5.96(1H,H-6′),4.62(H2),4.55(1H,J=13.0 Hz,H-2′),4.58(1H,J=6.0 Hz,H-4),4.09(1H,H-3),3.93(1H,J=13.0,8.0 Hz,H-3′),2.48(1H,J=14.0,7.5 Hz,H-4′b);13C-NMR(100 MHz,Methanol-d4)δ:158.0(C-7),156.6(C-5′),153.5(C-7′),153.50(C-5),144.8(C-11′),144.5(C-11),144.3(C-12),130.9(C-9),130.9(C-9′),118.7(C-14),117.9(C-14′),114.7(C-13′),114.6(C-13),113.9(C-10′),113.9(C-8′),100.0(C-4α),99.2(C-4α′),81.2(C-2′),75.9(C-2),71.3(C-3),67.4(C-3′),36.3(C-4),27.2(C-4′),以上數據與文獻[22]基本一致,故鑒定原花青素B1。

化合物16:無定形粉末,ESI-MSm/z:577.9[M+H]+。1H-NMR(400 MHz,Methanol-d4)δ:4.16(1H,HA3),2.33(1H,J=14.5 Hz,HA4α),6.98(1H,J=2.0 Hz,HA2′),6.62(1H,J=8.0 Hz,HA5′),4.88(1H,HB2),5.77(1H,HB6),5.71(1H,HB8),6.68(1H,J=8.0 Hz,HB5′),6.77(1H,J=8.0,2.0 Hz,HB6′);13C-NMR(100 MHz,Methanol-d4)δ:158.0(C-5′,7′,9′),156.6(C-5′,7′,9′),154.1(C-5,7,9),154.0(C-5,7,9),145.4(C-5,7,9),144.5(C-4′),144.4(C-3′,4),144.3(C-3),130.9(C-1′),130.6(C-1),118.1(C-6′),117.8(C-6),114.6(C-5,5′),114.0(C-2′),113.8(C-2),101.7(C-8′),99.7(C-10,10′),99.3(C-6′),99.2(C-6),99.1(C-8),78.3(C-2′),75.9(C-2),71.3(C-3),66.1(C-3′),36.3(C-4),28.2(C-4′),以上數據與文獻[22]基本一致,故鑒定為原花青素B2。

化合物17:無定形粉末,ESI-MSm/z:577.9[M+H]+。1H-NMR(400 MHz,Methanol-d4)δ:6.98(2H,H-10,10′),6.79(2H,J=8.0,3.0 Hz,H-14),6.74(2H,H-13,13′),6.63(2H,J=8.0,2.0 Hz,H-14′),6.52(1H,H-6′),6.28(1H,J=2.0 Hz,H-6),6.13(1H,J=2.0 Hz,H-8),4.62(1H,J=7.5 Hz,H2),4.57(1H,H-2′),4.49(1H,J=8.5 Hz,H4),4.35(1H,H-3′),4.31(1H,J=8.5 Hz,H3),2.91(1H,J=16.0,5.5 Hz,H-4′ a),2.53(1H,J=16.0,8.0 Hz,H-4′ b);13C-NMR(100 MHz,Methanol-d4)δ:157.18(C-9),155.6(C-7),154.4(C-5, 5′, 7′),154.2(C-9′),153.4(C-12),144.7(C-11,12′),144.4(C-1′),131.2(C-9′),130.5(C-9′),119.3(C-14),118.5(C-14′),115.1(C-13),114.9(C-10′),114.8(C-13′),114.2(C-10),106.9(C-8′),105.9(C-8),100.9(C-6′),82.6(C-6′),81.0(C-2),72.4(C-2′),67.5(C-3),67.2(C-3′),37.1(C-4),27.4(C-4′),以上數據與文獻[17]基本一致,故鑒定為原花青素B3。

4 活性測試

4.1 抗菌活性測試 以不加化合物瓊脂板為對照組,采用稀釋涂布平板法將稀釋至1×104CFU/mL金黃色葡萄球菌液涂布于營養瓊脂平板,分別加入質量濃度為0.2、0.4、0.6、0.8、1.0 mg/mL的化合物1~17溶液各1 mL,在37 ℃下培育24 h后用倒置熒光顯微鏡和肉眼觀察是否有細菌生長。以完全沒有菌生長的最低藥物濃度作為該藥物對實驗菌的最低抑菌濃度(MIC),重復3次,取平均值。結果,化合物4、10~11、15~17對金黃色葡萄球菌有抗菌效果,其MIC分別是1.0、1.0、1.0、1.0、0.8、1.0 mg/mL,而且抑菌率與其質量濃度呈正相關。

4.2 細胞毒活性測試 以紫杉醇為對照組,采用MTT法測定各化合物對6種人腫瘤細胞株(急髓白血病HL-60、結腸癌HT-29、直腸癌HCT-116、乳腺癌MDA-MB-231、肺癌A549、慢性髓系白血病K562)和1種人正常肝細胞株(HL-7702)的細胞毒活性。結果,化合物1、6、10~11、15~16對7種細胞株表現出不同的細胞毒活性,見表1。

表1 細胞毒活性實驗中各化合物IC50 值

綜上所述,從橢圓葉米仔蘭莖枝中提取的化合物10~11、15~16在抗菌活性、細胞毒活性測試中均有較好的效果,而且均為黃酮類成分,推測它們對腫瘤細胞增殖可能有一定的抑制作用。

主站蜘蛛池模板: V一区无码内射国产| 丁香婷婷激情网| 欧美日本视频在线观看| 成人字幕网视频在线观看| 日韩国产高清无码| 激情综合婷婷丁香五月尤物| 亚洲—日韩aV在线| 国产激情无码一区二区免费| 有专无码视频| 中文精品久久久久国产网址 | 女高中生自慰污污网站| 成人国内精品久久久久影院| 国产成人综合欧美精品久久| 亚洲无码高清视频在线观看 | 在线观看国产精品一区| 性激烈欧美三级在线播放| 中文字幕首页系列人妻| 亚洲最大情网站在线观看| 亚洲第一视频免费在线| 精品国产美女福到在线不卡f| 欧美视频在线第一页| 免费人成网站在线高清| 精品无码一区二区在线观看| 亚洲精品在线91| 青草视频在线观看国产| 2021国产乱人伦在线播放| 国产精品亚欧美一区二区三区| 亚洲黄色成人| 国产亚洲精品在天天在线麻豆| 國產尤物AV尤物在線觀看| 五月婷婷亚洲综合| 热久久国产| 国产91精选在线观看| 欧美va亚洲va香蕉在线| 欧美激情成人网| 99视频在线免费| 尤物精品视频一区二区三区| 日韩欧美91| 免费观看国产小粉嫩喷水 | 波多野结衣无码AV在线| 日韩无码白| 日本午夜在线视频| 亚洲美女视频一区| 久青草网站| 国产91高跟丝袜| 久久精品人妻中文系列| 91精品小视频| 欧美精品伊人久久| 欧美成人怡春院在线激情| 91在线国内在线播放老师| 香蕉99国内自产自拍视频| 精品亚洲麻豆1区2区3区| 国产成人精品日本亚洲77美色| 国产成人综合日韩精品无码不卡| 麻豆国产在线观看一区二区| 国产粉嫩粉嫩的18在线播放91 | 丝袜无码一区二区三区| 色综合婷婷| 亚洲婷婷六月| 欧美日韩亚洲综合在线观看| 国产成人三级| 手机在线看片不卡中文字幕| 久久黄色免费电影| 亚洲专区一区二区在线观看| 国产香蕉97碰碰视频VA碰碰看| 好紧太爽了视频免费无码| 国产美女在线观看| 88av在线播放| 狠狠色综合网| 十八禁美女裸体网站| 亚洲精品视频免费| 亚洲欧美成人综合| 国产综合精品日本亚洲777| a在线观看免费| 最新加勒比隔壁人妻| 国产高清毛片| 久操线在视频在线观看| 国产精品亚洲专区一区| 伊人无码视屏| 九九热视频在线免费观看| www亚洲精品| 国内视频精品|