保和丸單用或聯用治療功能性消化不良的Meta分析

黃益穗 駱月姬

廣州中醫藥大學第一附屬醫院，廣東 廣州 510405

功能性消化不良(Functional dyspepsia,FD)是一種原因不明確的上消化道功能障礙性疾病，該疾病的主要癥狀為上腹部疼痛、脹痛、惡心嘔吐、反酸燒心、打嗝、噯氣等，該疾病具有持續性、反復性及無器質性病變的特點[1]。功能性消化不良(FD)在普通人群中患病率較高，當今流行病學調查結果顯示，全球每年約有15.7%的人會發生消化不良的癥狀[2]。目前功能性消化不良(FD)的確切的發病機制尚未研究清楚，無法對該疾病的發生機制詳細闡明。該疾病的發生可能與多種因素有關，主要有胃排空障礙、適應性障礙、內臟高度敏感等情況。目前，越來越多的研究表明，人的精神生活、社會心理活動等也與FD息息相關，當心理出現障礙或者精神壓力大時可誘導FD的發生。患功能性消化不良疾病的多數患者可能存在焦慮、抑郁、易激動等社會適應能力差的情況[3]。對于FD的治療目前還是以恢復胃腸的運動功能為主，促胃動力藥是目前治療FD最廣泛的一線治療藥物，其中又以多潘立酮[4](Domperidone)最為常用，功能性消化不良中醫治療則常使用保和丸或者保和丸聯合相關藥物使用，保和丸[5]由山楂、半夏、神曲、茯苓、陳皮、萊菔子、連翹組成，其具有消食和胃、導滯的功效，主要治療食積停滯、脘腹脹滿、吞酸噯腐、不思飲食等癥狀。本文就治療FD的中醫常用藥物保和丸或者保和丸聯用對比西藥一線藥物多潘立酮，通過網絡檢索相關文獻收集數據并作Meta分析，系統地評價保和丸或者保和丸聯合應用治療功能性消化不良(FD)的有效性和安全性等，為功能性消化不良(FD)的臨床治療提供循證依據。

1 資料收集與研究方法

1.1 文獻納入標準

1.1.1 文獻的篩選 主要以國內外已公開發表的、實驗設計嚴謹的、可信度高的隨機對照試驗(RCT)，無論是否采用盲法、隨訪均納入研究。文獻限定為中文或者英文。

1.1.2 研究對象 臨床上已確診為功能性消化不良(FD)的患者，診斷標準為患者具備“功能性消化不良的羅馬Ⅲ診斷標準”[6]及《功能性消化不良的中醫診療規范(草案)》[7]等一系列癥狀。

1.1.3 干預措施 試驗組口服保和丸或者保和丸聯合相關藥物，對照組則口服西藥多潘立酮。

1.1.4 臨床考察指標 臨床總有效率、不良反應發生率等。

1.2 文獻排除標準

1.2.1 研究對象不符合的文獻 非功能性消化不良(FD)患者，如消化性潰瘍、慢性膽囊炎患者等。

1.2.2 研究類型不符合的文獻 非隨機對照試驗，設計不嚴謹的文獻類型或試驗組和對照組患者總數低于30例的文獻。

1.2.3 研究結局指標不符合的文獻 如未報道臨床總有效率或者不良反應發生率的文獻。

1.2.4 其它 重復發表的文獻或者真實性存疑的文獻；動物類實驗；Meta分析報告；綜述類文獻等。

1.3 檢索策略 檢索年限為國內主流的大型數據庫自建庫至2020年11月27日的所有相關文獻，文獻來源主要通過檢索中國知網(CNKI)、萬方數據庫、中文科技期刊數據庫(維普)、中國生物醫學文獻數據庫(CBM)、PubMed Central等數據庫。檢索的關鍵詞為：保和丸、多潘立酮、功能性消化不良、Domperidone、Functional dyspepsia等。

1.4 文獻的研究資料獲取與質量評價方法 由2名研究人員各自通過網絡獨立進行文獻檢索，并將獲得的檢索結果進行仔細研讀，不一致時則雙方通過討論解決。主要提取文獻的內容為：第一作者的姓名、文獻發表時間、試驗組和對照組患者的例數、治療措施、療程、結局指標評價等。質量評價方法主要涉及以下幾個方面：①隨機分配方法；②分配方案隱藏；③雙盲法；④結果實施盲法；⑤不完整的結果數據；⑥選擇性報告結果；⑦其他偏倚來源。

1.5 統計分析方法 采用協作網Cochrane免費提供的Rev Man 5.3軟件對納入的相關文獻數據進行Meta分析。計數資料采用比值必(OR)為效應模式的分析統計，且計算95%置信區間(CI)。納入研究的文獻結果間的異質性用χ2進行檢驗；如果各研究間無統計學異質性(P>0.05,I2<50%)的情況，則采用固定效應模型進行Meta分析；如果各研究間存在統計學異質性的情況，就采用隨機效應模型進行Meta分析。除此之外，以OR為橫坐標、logOR為縱坐標建立倒漏斗圖，觀察納入研究文獻的形態，以此判斷其是否存在發表偏倚[8]。

2 結果

2.1 文獻的篩選結果 初部檢出76篇相關研究文獻，其中重復發表或者真實性存疑的文獻共19篇，根據納入標準予以排除，剩余57篇文獻通過閱讀摘要、全文，排除非臨床試驗(如動物類實驗)，非RCT及治療措施不符合研究要求的相關文獻，最終納入7篇文獻研究，文獻篩選流程圖如圖1所示。

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 納入研究患者的主要信息 此次Meta分析納入研究的患者總數為609名，其中試驗組患者共310名，對照組患者共299名，均采用口服給藥方式。見表1。

表1 納入研究患者的主要信息

2.3 納入研究文獻的質量評價 所有納入研究的文獻數據結果均完整；其中2項研究[11-12]采用隨機數字表法分組，剩余研究只提到將患者隨機對照分組。有1項研究[12]提及分配方案隱藏，2項研究[9,12]提到隨訪觀察，其余報道未提及隨訪等情況。所有研究都未提及醫生患者雙盲法，也未提到結果實施盲法，其它偏倚均不清楚，故可能存在分析偏倚。如圖2所示。

圖2 偏倚風險圖

2.4 Meta分析結果

2.4.1 總有效率 納入研究的7個文獻[9-15]均報道了臨床總有效率，納入研究的患者總共有609名，其中試驗組患者共310名，對照組患者共299名。由于各研究間無統計學異質性(P=0.71,I2=0)，故采用固定效應模型進行Meta分析。該分析結果表明，試驗組患者的臨床總有效率顯著高于對照組患者，其具有統計學意義[OR=4.36，95%CI(2.66，7.16)，P<0.00001]。詳細情況如圖3所示。

圖3 臨床總有效率的Meta分析圖

2.4.2 不良反應發生率 納入研究的7個文獻中有4個文獻[9,11,12,14]報道了不良反應發生的情況，不良反應主要分為腹瀉16例、頭痛頭暈8例、皮疹4例、失眠3例、大便次數增多3例。由于各研究間無統計學異質性(P=0.09,I2=54%)，故采用固定效應模型進行Meta分析，該分析結果顯示，不良反應的發生率試驗組患者略低于對照組患者，該結果無統計學意義[OR=0.61，95%CI(0.28，1.33)，P=0.21]。詳細情況如圖4所示。

圖4 不良反應率的Meta分析圖

2.4.3 治療后癥狀改善情況 所有的研究文獻均報道了試驗組和對照組患者治療后癥狀的改善情況，考察的指標主要為食欲不振、用餐易飽、上腹部不適、惡心嘔吐、噯氣等，并進行癥狀改善評分，評分結果顯示兩組患者各臨床癥狀治療前的積分比較無統計學意義(P>0.05)；治療后試驗組各臨床癥狀積分改善明顯優于對照組，該評分結果具有統計學意義(P<0.05)。

2.4.4 敏感性分析 敏感性分析是基于保和丸、保和丸聯合應用對比西藥多潘立酮治療功能性消化不良的臨床總有效率，逐一排除某項研究后重新進行統計分析比較，發現與未排除前的結果比較無顯著性差異(P>0.05)，表明Meta的分析結果穩定性好。

2.4.5 發表偏倚情況分析 以納入各項研究的OR值為橫坐標、log(OR)的倒數為縱坐標，建立臨床總有效率倒漏斗圖分析圖。結果顯示，倒漏斗圖不對稱，表明納入研究可能存在發表偏倚，如圖5所示。

圖5 臨床總有效率的倒漏斗圖

3 討論

保和丸由山楂、半夏、神曲、茯苓、萊菔子、陳皮、連翹組成，具有消食和胃、理氣化滯的功效，臨床上主要治療脘腹脹痛、吞酸噯腐、不思飲食等癥狀。方中山楂為君藥，可消除一切飲食積滯；神曲，和胃消食，萊菔子，消食下氣除滿，二者共為臣藥，起健胃、化滯、消食之功；又佐以陳皮、連翹、半夏、茯苓；諸藥合用，可使胃氣和，食積去，濕熱清[16]。現代藥理學研究[17]發現，保和丸能顯著促進小鼠的小腸推進和胃排空。胃動素(mlT)和胃泌素(GAS)是兩種非常重要的胃腸類激素，前者主要和胃排空活動密切相關，后者主要和胃蛋白酶、胃酸、胰腺液、胰泌素、膽汁鹽等分泌活動有關[18]。此外，還有研究[19]發現保和丸可促進大白鼠胃液的酸度增大，同時增加大白鼠胰腺液分泌、膽汁的總分泌量、胰腺蛋白酶的濃度，并能明顯增加胰腺蛋白酶的排出量[20]。

本文納入研究的保和丸、保和丸聯合應用對比多潘立酮治療功能性消化不良的臨床研究文獻共7篇，均為RCT研究，分析結果表明，試驗組的臨床總有效率優于對照組，為對照組臨床總有效率的4.36倍，試驗組的臨床癥狀改善的情況優于對照組，而不良反應的發生率試驗組略低于對照組，統計結果不具備統計學意義。

本研究尚存在一定的不足之處，主要表現在：①納入的文獻質量不夠高且樣本量較少；②7項研究文獻只有2項文獻報道采用了隨機數字表法進行分組研究，因此存在實施偏倚發生的可能；③只有2個研究文獻報道了治療后進行隨訪，所有研究都未提及對醫生、患者實施雙盲法和結果評價盲法，此舉可能帶來選擇性偏倚的發生；④納入研究的試驗研究均發生在國內，其統計結果存在一定的區域性，此舉可能導致偏倚的產生；⑤倒漏斗分析圖結果顯示，該圖呈一定的偏態分布，這也進一步驗證了本研究可能存在一定的偏倚風險。

綜上所述，保和丸、保和丸聯合應用治療功能性消化不良的臨床療效優于單用西藥多潘立酮，不良反應的發生率則試驗組患者略低于對照組患者，該Meta統計分析結果有一定的參考意義，可為臨床治療功能性消化不良提供一定的依據。