針刺結合中藥治療糖尿病胃輕癱的Meta分析與GRADE證據評價

王世嬌 徐連杰 張如意 李夢莎 張秀梅*

1.紅河哈尼族彝族自治州中醫醫院，云南 紅河 654399；2.重慶大學附屬三峽醫院，重慶 404000

糖尿病性胃輕癱(Diabetic gastroparesis,DGP)是繼發于糖尿病(Diabetes mellitus，DM)基礎上出現的常見的并發癥之一[1]，最早由Kassander于1958年提出[2]，主要表現為上腹部飽脹感，惡心，嘔吐，厭食，腹瀉或便秘等[3]，有關研究[4]調查發現該病發病率可達50%以上，且臨床上該病具有較高的誤診和漏診率[5]，隨著生活方式的改變，近年來該病具有逐漸增多的趨勢，約占糖尿病患者的5%[6]，患者因胃動力不足，胃排空率下降，可影響食物，藥物吸收，出現營養失衡，血糖大幅波動等[7-8]，嚴重影響患者的生活質量[9]。目前臨床上對DGP尚無特異性治療手段[10]，促胃腸動力藥物是治療DGP重要的方法之一，如多潘立酮、莫沙必利等，但均存在不同程度的副作用，中醫在論治DGP方面積累了豐富的經驗，近年來，針刺結合中藥在治療DGP的報道逐漸增多，且取得的較好的療效。對此，本研究基于循證醫學的方法論，對針刺結合中藥療法與單用西藥治療DGP的文獻進行Meta分析與GRADE證據級別評價，以期為臨床提供循證學證據。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 計算機檢索中國生物醫學(CBM)、中國知網(CNKI)、萬方數據庫、維普，檢索年限為建庫以來至2020年11月31日發表的相關文獻，采用主題詞結合自由詞進行檢索，檢索詞包括針刺、針灸、體針、電針、溫針、中藥、中草藥、針藥、針灸(刺)結合中藥、糖尿病胃輕癱、糖尿病胃麻痹。

1.2 文獻納入與排除標準

1.2.1 納入標準 ①研究設計：隨機對照試驗(RCT)或僅提及隨機字樣的臨床對照試驗，無論是否使用盲法；②研究對象：病例來源，患者的性別、病程、年齡、性別、種族不限，明確診斷為糖尿病性胃輕癱的患者；③干預措施：兩組基礎治療一致，對照組使用西藥治療，試驗組采用針刺結合中藥治療，針刺穴位、針刺手法、留針時間、療程不限；④結局指標：總有效率、治愈率、胃排空率、不良反應。

1.2.2 排除標準 ①無對照組的文獻；②無明確診斷標準的文獻；③試驗組干預措施包含特種針具刺法(火針、針刀、芒針、浮針等)、穴位貼服、穴位注射、穴位埋線的文獻；④動物實驗、臨床病例報告以及文獻研究類文獻；⑤數據不完整、有誤文獻；

1.3 文獻篩選與資料提取 將檢索到的文獻導入NoteExpress軟件中進行查重，由2名經過培訓的評價者依據納入及排除標準獨立篩選文獻，如有分歧則進行討論或由第3名評價者參與評定，提取內容包括：文題、第一作者姓名、發表時間、樣本量、隨機方法、干預措施、結局指標等。

1.4 文獻質量評價 用改良Jadad量表進行質量評分，包括隨機方案的產生、隨機分配隱藏、盲法實施、退出與失訪4個方面，滿分7分，1～3分為低質量，4～7分為高質量。

1.5 偏倚風險評估 采用Cochrane Handbook 5.1.0提供的標準對文獻偏倚風險進行評估[11]，應用RevMan 5.3軟件制作偏倚風險比例圖，包括7個方面：隨機方法、分配隱藏、對研究者和患者施盲、結局評價者施盲、結局數據是否完整、選擇性報道、其他偏倚風險。方法正確的評為“低風險(Low risk)”，僅提及但未具體描述的評為“風險未知(Unclear risk)”，方法使用不恰當的評為“高風險(High risk)”。

1.6 統計學處理 采用Cochrane協作網提供的RevMan 5.3軟件進行Meta分析。計數資料采用相對危險度(relative risk,RR)，連續性變量用均數差(Mean difference,MD)表示，區間估計采用95%可信區間(Confidence intervals,CI)表示。采用χ2檢驗進行異質性分析，I2值衡量異質性的大小，若P≥0.1(結果間具有同質性)，I2≤50%(異質性低)時，可合并效應量，采用固定效應模型進行Meta分析；若P<0.10(多個研究間具有異質性)，I2>50%(異質性高)時，不可直接合并效應量進行Meta分析，采用隨機效應模型并做敏感性分析檢驗結果的穩定性和可靠性，同時分析其異質性來源和亞組分析，顯著性水平設定為0.05，即P≤0.05時表示差異有統計學意義。所有分析結果采用森林圖表示。納入文獻數量≥10時，繪制漏斗圖評估文獻的潛在發表偏倚。

1.7 證據質量評價 采用Cochrane協作網GRAD-EproGDT系統進行證據質量評價，包括5個降級因素：研究的局限性、結果的不一致、間接證據、結果的不精確性、報告偏倚；3個升級因素：個大效應量、劑量效應關系、負偏倚。

2 結果分析

2.1 文獻檢索與篩選結果 按照檢索策略，初步檢索文獻376篇，經NoteExpress軟件去重后得到164篇文獻，通過閱讀標題及摘要剔除文獻67篇，初步納入文獻97篇，閱讀全文后剔除文獻75篇，最終納入文獻22篇。具體篩選結果如圖1所示。

圖1 PRISMA 文獻篩選流程圖及結果

2.2 文獻的基本特征 納入的22篇文獻[12-33]，共涉及1581例患者，治療組805例，對照組776例。納入研究的基本特征見表1。

表1 納入文獻的基本特征

2.3 文獻的質量評價 ①隨機方法：4篇文獻[22,24,28,30]采用“隨機數字表法”隨機，2篇文獻[20,31]采用“就診順序”隨機，1篇文獻[33]采用“治療方法”隨機，其余文獻隨機方法不清楚；②分配隱藏：均未描述；③盲法：均未描述；④退出與失訪：均未描述；⑤基線情況：基線資料均具有可比性；⑥隨訪:2篇文獻[16,23]描述隨訪情況。綜上所有文獻Jadad評分均較低。

表2 納入文獻的質量評價

2.4 納入文獻的偏倚風險評估 ①隨機方法：4篇文獻[22,24,28,30]采用“隨機數字表法”隨機，隨機方法正確，評為“Low risk”，2篇文獻[20,31]采用“就診順序”隨機，1篇文獻[33]采用“治療方法”隨機，此3篇文獻隨機方法不準確，評為“high risk”，其余文獻[12-19,21,23,25-27,29,32-33]未描述具體隨機方法，評為“unclear risk”；②分配隱藏：所有文獻[12-33]均未描述，評為“unclear risk”；③對研究者和患者施盲：所有文獻[12-33]均未描述，評為“unclear risk”；④結局評價者施盲：所有文獻[12-33]均未描述，評為“unclear risk”；⑤數據完整性：所有文獻[12-33]數據未發現不完整，均評為“Low risk”；⑥選擇性報道：所有文獻[12-33]均對研究方案的結局指標進行了報告，評為“Low risk”；⑦其它偏倚：相關信息不全，無法判斷是否存在偏倚情況，評為“unclear risk”。結果如圖2、圖3所示。

圖2 偏倚風險評估匯總圖

圖3 偏倚風險評估百分比圖

2. 5 Meta分析結果

2.5.1 總有效率 有20篇文獻[12-17,19-26,28-33]對總有效率進行了報道。①總體分析：異質性檢驗結果表示，納入文獻總體具有同質性(P=0.72，I2=0%)，使用固定效應模型，合并其效應量，分析結果顯示:兩組比較差異具有統計學意義[RR=1.30,95%CI(1.23,1.38]，提示針刺結合中藥治療DGP的總有效率高于單純西藥治療；②針刺+中藥VS多潘立酮(嗎丁啉)：共納入12篇文獻[12-14,16,19,21,23-25,28,30,32]，經χ2檢驗分析統計學異質性,采用I2對異質性大小進行評估，經檢驗，各文獻間具有同質性(P=0.77,I2=0%)，使用固定效應模型，合并其效應量，分析結果顯示：針刺結合中藥治療DGP在總有效率方面優于多潘立酮(嗎丁啉)差異有統計學意義[RR=1.32,95% CI(1.23,1.43)]；③(針刺+中藥)VS枸櫞酸莫沙必利/莫沙必利：共納入7篇文獻[15,17,20，22,26,31,33]，經χ2檢驗分析統計學異質性,采用I2對異質性大小進行評估，經檢驗，各文獻間具有同質性(P=0.35,I2=10%)，使用固定效應模型，合并其效應量，分析結果顯示：針刺結合中藥治療DGP在總有效率方面優于枸櫞酸莫沙必利/莫沙必利差異有統計學意義[RR=1.29,95% CI(1.19,1.40)]；④(針刺+中藥)VS伊托必利：納入1篇文獻[29]，分析結果顯示：針刺結合中藥與伊托必利比較在總有效率方面差異有統計學意義[RR=1.20,95% CI(1.01,1.41)]，針刺結合中藥治療DGP優于伊托必利。

圖4 兩組總有效率比較

2.5.2 痊愈率 有10篇文獻[16,17,19,20,22,24-26,29,31]對總有效率進行了報道。①總體分析：異質性檢驗結果表示，納入文獻總體具有同質性(P=0.87，I2=0%)，使用固定效應模型，合并其效應量，分析結果顯示:兩組比較差異具有統計學意義[RR=1.55，95%CI(1.28,1.88)]，提示針刺結合中藥治療DGP的痊愈率高于單純西藥治療；②(針刺+中藥)VS多潘立酮(嗎丁啉)：共納入5篇文獻[16,19,24-26]，經χ2檢驗分析統計學異質性,采用I2對異質性大小進行評估，經檢驗，各文獻間具有同質性(P=0.71,I2=0%)，使用固定效應模型，合并其效應量，分析結果顯示：針刺結合中藥治療DGP在痊愈率方面優于多潘立酮(嗎丁啉)差異有統計學意義[RR=1.57,95% CI(1.21,2.03)]；③(針刺+中藥)VS枸櫞酸莫沙必利/莫沙必利：共納入4篇文獻[17,20,22,31]，經χ2檢驗分析統計學異質性,采用I2對異質性大小進行評估，經檢驗，各文獻間具有同質性(P=0.68，I2=0%)，使用固定效應模型，合并其效應量，分析結果顯示：針刺結合中藥治療DGP在總有效率方面優于枸櫞酸莫沙必利/莫沙必利差異有統計學意義[RR=1.72,95% CI (1.17,2.51)]；④(針刺+中藥)VS伊托必利：納入1篇文獻[29]，分析結果顯示：針刺結合中藥治療DGP在痊愈率方面優于伊托必利差異有統計學意義[RR=1.26,95% CI(0.82,1.92)。

圖5 兩組痊愈率比較

2.5.3 胃排空率 有7篇文獻[16,18,27,28,30-32]報道了胃排空率，經χ2檢驗分析統計學異質性,采用I2對異質性大小進行評估，經檢驗，各文獻間異質性較高(P=0.0006,I2=75%)，進行敏感性分析，當剔除葉方益[16]，張喆[18]后異質性下降為(P=0.81,I2=0%)，異質性明顯下降，具體分析：未發現異質性的來源，可能與胃排空率的測量標準不同有關，對其余5篇文獻[27,28,30-32]進行Meta分析，使用隨機效應模型，合并其效應量，匯總指標由“[MD=12.40%，95%CI(9.55,15.24)]”變為“[MD=9.33%，95%CI(8.33,10.32)]”，刺結合中藥治療DGP在胃排空率方面優于單純西藥組，差異有統計學意義。

圖6 兩組胃排空率比較

2.5.4 胃排空時間 有2篇文獻[23,29]報道了胃排空率，經χ2檢驗分析統計學異質性,采用I2對異質性大小進行評估，經檢驗，各文獻間具有同質性(P=0.44,I2=0%)，用固定效應模型，合并其效應量，結果示：針刺結合中藥治療DGP在胃排空時間能方面優于單純西藥組，差異有統計學意義[MD=-1.44%,95%CI(-1.77,-1.11)]。

圖7 兩組胃排空時間比較

2.5.5 不良反應 共有6篇文獻[16,18,23,26,31,33]報道了不良反應，其中有3篇文獻[18,23,31]報道兩組治療均未出現不良反應，經χ2檢驗分析統計學異質性,采用I2對異質性大小進行評估，經檢驗，各文獻間具有同質性(P=0.78，I2=0%)，使用固定效應模型，合并其效應量，結果顯示：針刺結合中藥治療DGP在不良反應出現頻率方面低于單純西藥組，有統計學差異[RR=0.25,95% CI(0.09,0.71)]。

圖8 兩組不良反應比較

2.5.6 發表性偏倚分析 分別以納入文獻的MD值或OR值為橫標，以SE的均數差為縱坐標，以“總有效率、痊愈率”指標為基準繪制漏斗圖，結果顯示，①總有效率：漏斗圖向中下部集中，但左右不對稱，有2個研究在95%CI之外，表明總有效率存在一定程度的發表偏倚；②痊愈率：漏斗圖向頂部集中，有1個研究在漏斗圖底部，左右不對稱，表明痊愈率存在一定程度的發表偏倚。結果如圖9、圖10所示。

圖9 兩組總有效率發表性偏倚漏斗圖 圖10 兩組痊愈率發表性偏倚漏斗圖

2.5.7 GRADE證據評價 GRADE為循證評價提供了強有力的證據，對納入Meta分析的5個結局指標進行質量等級評價，結果顯示：總有效率、痊愈率、胃排空時間、不良反應為低質量證據，推薦等級為強推薦；胃排空率為極低質量證據，推薦等級為弱推薦。結果見表3。

表3 針刺結合中藥治療糖尿病胃輕癱的GRADE證據概要表

3 討論

糖尿病胃輕癱屬中醫學“消渴病”兼“痞滿”“嘔吐”“胃緩”等范疇，早在《傷寒論》中就有“滿而不痛者，此為痞”的記載。中醫學認為，本病病位在脾胃，多因平素飲食不節，過食生冷，中焦脾胃氣虛，運化無力，氣機壅塞，甚至上逆所致[34]。現代醫學對DGP發病機制尚未明確，目前認為可能與高血糖[35]、自主神經功能障礙[36]、胃腸激素分泌異常[37]、免疫反應[38]等引起胃底及胃竇收縮力減弱，進而出現胃排空延遲有關。針刺療法以及中藥作為歷史悠久的自然療法，在改善胃腸道功能方面具有獨特的優勢，近年來多項臨床研究[30,39 ]證實，針刺聯合中藥的方案在治療DGP方面安全、有效，實驗研究也表明針刺聯合中藥的方案在治療DGP可增加胃竇部Cajal間質細胞，促進腸神經系統Cajal間質細胞的修復、調節自主神經細胞功能，提高糖尿病胃輕癱小鼠胃腸動力，改善胃電節律紊亂[40-41]。

近5年來，出現了大量針刺結合中藥治療DGP的文獻，本次研究在張弘[42]研究的基礎上，納入了更多的文獻，為使針刺結合中藥治療DGP臨床應用證據更加充分，進一步驗證和更新針刺結合中藥治療DGP的有效性和安全性。

本次研究的創新點：①將針刺療法與單純艾灸療法分開，排除了試驗組中特種針具刺法(火針、針刀、芒針、浮針等)、穴位貼服、穴位注射、穴位埋線治療，降低了混雜因素的干擾，增加了結果的可靠性；②將針刺結合中藥與不同西藥進行亞組分析，使結果更加準確、清晰；③增加了對痊愈率以及胃排空時間的Meta分析，結果更加全面；④對Meta分析結果增設了漏斗圖，對發表偏倚進行了詳細評估，增強了結果科學性。

本研究的局限性：①所有文獻均未交代本量進行估算方法，且多數研究樣本含量較小；②所納入文獻方法學質量均不高，多數文獻隨機方法交代不清，甚至采用了錯誤的隨機方法，均未對分配隱藏和盲法進行評價；③多數文獻未進行隨訪評價，對遠期療效的觀察不足。

綜上所述，本次研究利用循證醫學的相關理論，進一步證實了針刺結合中藥在改善DGP患者總有效率、痊愈率以及胃排空功能方面優于西藥治療，且不增加不良反應的發生，療效更加安全、可靠，為針刺結合中藥治療DGP在臨床上的應用提供了科學的依據。但因所納入的文獻質量仍均不高，因此在后續的研究中還需要更多高質量的隨機對照試驗來驗證。