尿毒癥規律血液透析患者腦出血危險因素分析

李文哲，商進春，李春梅，田 芬，李 君，崔 莉，邢廣群

(青島大學附屬醫院 腎病科，山東 青島 266555)

慢性腎臟病(chronic kidney disease, CKD)被定義為腎小球濾過率降低或尿白蛋白排泄增加的一種疾病，越來越多的證據表明，CKD可增加腦血管疾病的發生風險和嚴重程度[1]。而尿毒癥是CKD的終末階段，其患病率在全球許多國家約為0.06%[2]。 腦出血是世界范圍內導致患者死亡和殘疾的主要原因，是血液透析患者最嚴重的并發癥之一。血液透析患者腦出血的病死率大約是普通人群的3.8倍[3]，近十年來，尿毒癥被認為是腦出血的重要危險因素[4-6]。同時，腦出血在尿毒癥患者中也很常見[7-8]。尿毒癥患者卒中風險比普通人群高4～10倍，在血液透析的第1年，卒中風險增加7倍[1, 9]。隨著對危險因素的控制和血液透析技術的發展，尿毒癥患者的生存時間大大延長，但因在透析過程中應用肝素等抗凝劑，尿毒癥患者腦出血發生率及病死率升高，威脅患者生命。盡管過去20年來血液透析技術不斷發展，護理水平逐漸提高，但尿毒癥等腎臟疾病每年的總死亡率高達15%～20%[8]。尿毒癥規律血液透析患者在發生出血性或缺血性腦卒中后，其預后明顯較差，病死率也較高[6]。因此明確尿毒癥規律血液透析患者腦出血的危險因素，從而更有針對性地進行預防和治療十分必要。

1 資料與方法

1.1病例選擇 收集2012年1月至2020年6月青島大學附屬醫院及其附近醫院收治的尿毒癥規律血液透析腦出血患者(腦出血組)44例，并隨機選取同時間段尿毒癥規律血液透析非腦出患者(對照組)224例。納入標準：①尿毒癥診斷符合美國腎臟病基金會制定的CKD分期及建議或腎臟病生存質量指導(K/DOQI)標準，即根據估算腎小球濾過率(estimate glomerular filtration rate, eGFR)劃分，eGFR<15 ml/(min·1.73 m2)診斷為CKD 5期，即尿毒癥期。②所有腦出血患者均有影像學證據，如顱腦CT和(或)磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)。排除標準：①腦出血量過大，未及時救治死亡的患者。②腦出血量過大，第一時間接受外科手術引流依然死亡的患者。③惡性腫瘤者。④腦梗死或外傷出血后轉化引發顱內出血者。

1.2方法 收集患者一般資料，包括：性別、年齡、血液透析方式、抗凝劑種類、腦出血事件前收縮壓(為距腦出血發生前最近一次收縮壓)、腦出血事件前舒張壓(為距腦出血發生前最近一次舒張壓)、日常血液透析時收縮壓(為血液透析前并距當次血液透析最近一次收縮壓)、日常血液透析時舒張壓(為血液透析前并距當次血液透析最近一次舒張壓)、既往史(高血壓病史、糖尿病病史、腦血管事件史)；患者實驗室指標包括：血肌酐、尿素氮、血清白蛋白、血清總蛋白、谷丙轉氨酶、谷草轉氨酶、甘油三酯 (triglyceride, TG)、總膽固醇(totalcholesterol, TC)、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol, LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein cholesterol，HDL-C)、血清鉀、血清鈉、B型腦鈉肽(brain natriuretic peptide，BNP)、血清鈣、血清磷、甲狀旁腺素、尿酸、白細胞計數、血小板計數、血紅蛋白、中性粒細胞計數、C反應蛋白(C-reactive protein，CRP)、降鈣素原(procalcitonin, PCT)、血沉、凝血功能。

2 結 果

2.1兩組一般資料比較 兩組既往高血壓病史、腦出血事件前收縮壓、腦出血事件前舒張壓、日常血液透析時收縮壓、日常血液透析時舒張壓、既往糖尿病病史、原發病為多囊腎、既往腦血管事件史、日常應用華法林等差異有統計學意義(均P<0.05)。兩組在發病年齡、性別、日常應用肝素抗凝、初始血液凈化方式是否為血液透析及日常應用阿司匹林等方面比較，差異無統計學意義(均P>0.05)，見表1。

表1 兩組一般資料比較

2.2兩組實驗室指標比較 腦出血組血清鈣、谷丙轉氨酶、TG、LDL-C、血清鉀、D-二聚體、CRP、PCT、白細胞計數、中性粒細胞計數、血糖、BNP高于對照組，血清鈉低于對照組，差異有統計學意義(均P<0.05)，見表2。

表2 兩組實驗室指標比較

2.3腦出血危險因素分析 多因素Logistic回歸分析結果顯示，血清鈉、血清鈣、D-二聚體、白細胞計數、日常血液透析時收縮壓、腦出血事件前收縮壓、高血壓病史、腦血管事件史、原發病為多囊腎、日常應用華法林為尿毒癥規律血液透析患者腦出血的獨立危險因素，見表3。

表3 尿毒癥規律血液透析患者腦出血危險因素的Logistic回歸分析

2.4腦出血風險列線圖預測模型的建立與驗證

2.4.1尿毒癥規律血液透析患者腦出血風險列線圖預測模型的建立 利用R 4.0.2軟件，根據血清鈉、血清鈣、白細胞計數、日常血液透析時收縮壓、腦出血事件前收縮壓、高血壓病史、腦血管事件史、原發病為多囊腎、日常應用華法林等9項獨立危險因素(D-二聚體升高更多的表現在高凝狀態時，其異常升高表明血栓形成，故本研究未將其納入列線圖預測模型)繪制尿毒癥規律血液透析患者腦出血風險列線圖預測模型。根據繪制出的列線圖模型，若存在列線圖模型中的預測因素，則將所有預測因素對應的單項得分相加，以合計的總分值為基礎再向下畫一垂直線，定位后即為尿毒癥規律血液透析患者腦出血發生的可能性，范圍介于0～100分，總分越高，尿毒癥規律血液透析患者腦出血的風險上升，見圖1。

圖1 腦出血危險因素臨床預測模型列線圖

2.4.2尿毒癥規律血液透析患者腦出血風險列線圖預測模型的驗證 采用計算機模擬重復采樣法(Bootstrap法)對列線圖模型進行內部驗證，利用H-L偏差度檢驗評估該列線圖模型的預測偏差水平，H-L偏差度檢測結果為χ2=3.699，P=0.883，提示模型預測準確度尚可，見圖2。

圖2 尿毒癥規律血液透析患者腦出血列線圖預測模型校正曲線

3 討 論

腦出血是尿毒癥規律血液透析患者嚴重的并發癥，致死率與致殘率高。本研究發現高血清鈣、低血清鈉、高白細胞計數、高日常血液透析時收縮壓、腦出血事件前收縮壓、既往高血壓病史、既往腦血管事件史、原發病為多囊腎、日常應用華法林為尿毒癥規律血液透析患者腦出血的獨立危險因素。

腦出血組血清鈣水平明顯高于對照組，與Kitamura等[10]研究結果一致。腦出血發生的機制是多方面的，血清鈣可能在其發展的每個階段發揮多種作用[11]。血清鈣對血液透析患者最重要的影響是血管壁鈣化，導致其血管順應性降低，出血風險增加[12]。高血清鈣可誘發血壓升高，可能有以下幾種機制：①血清鈣可能與血壓升高的激素有關，如腎素[13]。②血清鈣可以通過鈣敏感受體影響血管張力[14]。③鈣在心臟的電傳導系統中起重要作用，較高的水平可能會影響心臟的穩定性[15]。④高血鈣可導致血管鈣化，動脈脆性增加，順應性降低，誘發高血壓[16]。⑤鈣穩態的改變會影響血腦屏障[17]，鈣離子與連接蛋白的相互作用可改變血腦屏障的完整性[17]。列線圖結果顯示，高鈣血癥在腦出血的危險因素中所占權重很大，故密切關注尿毒癥規律血液透析患者血鈣水平十分重要。此外，需要從一開始就全面預防、盡可能控制尿毒癥繼發性甲狀旁腺功能亢進，避免后續甲狀旁腺腺瘤形成，發生難以控制的高鈣血癥。

低鈉血癥影響腦出血的機制可能與抗利尿激素分泌異常綜合征(syndrome of inappropriate secretion of antidiuretic hormone, SIADH)及腦耗鹽綜合征(cerebral saltwasting syndrome, CSWS)相關。SIADH發病的主要原因為顱腦損傷后腦水腫導致下丘腦-垂體系統功能紊亂，抗利尿激素(antidiuretic hormone, ADH)釋放增多，腎小管對水的重吸收增加，形成稀釋性低鈉血癥。部分學者認為，心房鈉尿肽(atrial natriuretic peptide，ANP)、BNP等鈉尿肽因子在CSWS中起作用，下丘腦損傷后刺激ANP、BNP釋放，競爭性抑制遠端腎小管上ADH受體，同時ANP、BNP可關閉集合管管腔膜鈉通道抑制鈉的重吸收，出現因鈉排出增加而導致的低鈉血癥[18]。低鈉血癥進一步引起腦水腫，加重腦損傷。因此，當尿毒癥規律血液透析患者發生難以糾正的頑固性低鈉血癥且尚未出現明顯腦出血的癥狀及體征時，需及時排除腦血管意外的可能。

尿毒癥患者的炎癥反應加重與血液透析膜存在生物不相容性、透析液被污染等相關，此外，營養不良的尿毒癥患者易發生感染、心腦血管疾病等并發癥[19]。另外，血清鈣離子變化與細胞凋亡加快、吞噬功能受損及血液中的中性粒細胞氧化爆發減弱有關，這可能導致尿毒癥患者感染相關并發癥的發生風險增加[20]。因此白細胞計數增高成為預測尿毒癥規律血液透析患者腦出血的獨立危險因素。

腦出血組日常血液透析時收縮壓、腦出血事件前收縮壓高于對照組，且有高血壓病史的比例也高于對照組，可見高血壓為尿毒癥規律血液透析患者腦出血的一大危險因素[21]。因此，尿毒癥規律血液透析患者的血壓需要維持在適當的目標范圍內，以防止腦出血[22]。既往存在多囊腎病史的患者因腫大的囊腫壓迫正常腎組織及血管，造成腎素-血管緊張素-醛固酮系統(renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS)激活引起高血壓，并且異常的多囊蛋白表達導致血管壁中膜結構不規則，血管壁變弱，部分患者合并動脈瘤，是導致腦出血的重要原因之一[23-24]。華法林的日常應用為尿毒癥患者腦出血又一危險因素，因華法林使用不當，可誘發華法林相關腦出血(warfarin-associated intracerebral hemorrhage, WICH)。有腦血管意外史的患者更易再發腦出血，可能與其腦血管結構、功能已遭到破壞有關，此外，持續性的高血壓可引起小動脈壁上微動脈瘤的形成甚至破裂[25]。

綜上，臨床中要盡可能矯正可能誘發尿毒癥規律血液透析患者腦出血的各種危險因素，減少腦出血發生風險，提高尿毒癥規律血液透析患者生存率。