Coffin-siris綜合征1例并文獻復習

羅順昌，李思濤，蔡 堯，石聰聰，肖 昕, ，郝 虎,

(中山大學附屬第六醫院 a.兒科；b.小兒遺傳代謝病實驗室， 廣東 廣州 510000)

Coffin-siris綜合征(Coffin-Siris syndrome，CSS)于1970年首先由Coffin和Siris描述，這是一種罕見的先天性異常綜合征[1]。其特征是發育和認知遲緩、智力障礙(ID)、第五指末節指骨短、第五指和趾甲小或缺失、面部粗糙和多毛癥[2]。該綜合征是由編碼BRG1和BRM相關因子(BAF)復合物(最初稱為mSWI/SNF樣復合物)組成部分的幾個基因突變引起的。5個致病基因(SMARCB1、SMARCE1、SMARCA4、ARID1A、ARID1B)通過外顯子全序列測定和基于通路途徑的基因篩選，被確認為是CSS的主要致病基因[3]，其中ARID1B基因被認為是CSS的主要致病基因，占所有致病基因的68%～83%[4-5]。本文回顧性分析1例我院確診的ARID1B基因突變導致的CSS病例并復習相關文獻總結CSS的臨床和ARID1B基因突變特征。

1 資料與方法

1.1病例來源 收集2018年2月-2019年2月來我院就診，并經我院遺傳代謝病實驗室確診的1例CSS患兒的臨床資料和基因檢測結果。本研究經醫院醫學倫理委員會批準(批準文號：2017ZSLYEC-105)，受試患兒家屬均知情同意并簽署知情同意書。

1.2實驗方法

1.2.1基因檢測 用EDTA抗凝管采集患兒及其父母靜脈血各2 ml，委托北京德易東方轉化醫學研究中心，進行4 000種單基因遺傳病基因突變+基因拷貝數變異(CNV)檢測，并對發現的可能致病突變，進一步對其父母DNA樣本采用Sanger測序法進行驗證，以明確突變來源。采用Q-PCR(ΔΔCT法)技術判斷目標基因序列是否有缺失突變。

1.2.2突變分析 測序結果分析應用高通量測序數據分析流程，人類基因組序列參考 UCSChg19 Feb.2009，對于測序結果中的變異位點，檢索人類基因突變數據庫(HGMD)，Pubmed，Clinvar(http：//www.ncbi.nlm.nih.gov/ Clinvar/) ， 人類孟德爾遺傳在線(OMIM, omim.org/)，單核 苷 酸 多 態 性 數 據 庫(dbSNPC，http://www.ncbi.nlm.nih.gov/SNP/)，esp6500 數 據 庫(http:evs.gs.washington.edu//EVE/), 外顯子組整合數據庫(ExAC，http://exac.brodinstitute.org)等數據庫判斷變異類型。 應用預測軟件MutationAssessor ，MutationTasterSOAPsnp.software 2.0，SAMtools vl.4，polyPhen-2(http://genetics.bwh.harvard.edu/pph2/)對變異的保守性、致病性及危害性進行預測。

1.3文獻檢索 以中國知網、萬方數據知識服務平臺及 PubMed 為數據來源，檢索，并以“Coffin-siris綜合征”、“ARID1B”、“Coffin-siris syndrome”為關鍵詞，對2010年1月至2019 年11月收錄的論文進行檢索。文獻納入標準:公開發表可下載并閱讀全文的文獻，報道內容為確診CSS患者的臨床癥狀和ARID1B基因突變，文獻排除標準:重復報告文獻，未經確診的病例報道。記錄每例病例的主要臨床癥狀及ARID1B基因檢測結果。

2 結 果

2.1臨床資料 患兒，男，8個月，因“精神運動發育遲緩半年余”于我院就診，查體：意識清，精神可，頭顱大小正常，頭發稀疏，眉毛濃密，下嘴唇厚(圖1)，胸骨中下段凹陷(圖2)，雙側頸部肌張力不對稱，四肢肌力及肌張力稍差。患兒為G1P1，足月順產出生，出生時反應稍差，哭聲弱，出生體重：3.2 kg，身長：51 cm，母親妊娠史無特殊。父母親體健，非近親結婚，家族無類似疾病。患兒有反復嗆奶、溢奶病史，生后2個月余，曾因“重癥肺炎(呼吸道合胞病毒感染)”住院治療。患兒3個月齡開始抬頭，但不穩，現8個月尚未能獨坐、爬、翻身，手指抓物能力稍差，能哭，會笑，只能喃喃發出單聲詞，不會發“爸爸、媽媽”等復音。血氣分析、生化、肝功、腎功、免疫、血尿代謝檢查均未見明顯異常。頭顱MRI提示雙側額顳部及左側頂部腦膜增厚強化。胸部側位片提示胸骨中下段凹陷(C≈4.1 cm，L≈4.7 cm)。2歲時對患兒進行一次隨訪，患兒生長發育較同齡人明顯落后(能獨坐，站不穩，未能獨立行走)，仍不會說話(只能發單聲詞)，頭發較稀疏，眉毛濃密，上嘴唇較薄，下嘴唇厚，嘴巴較大，牙裂寬(圖3)，胸骨正中仍可見一凹陷，四肢肌張力較前好轉。

圖1 患兒的面部特征 圖2 患兒漏斗胸表現 圖3 患兒的牙裂增寬

2.2文獻檢索結果 文獻分析共納入 19篇文獻中報道的213例CSS患兒[1-2，5-20]，(1)約半數以上的患者有頭面部異常：頭皮毛發異常(頭發稀疏、發際線低或高)156例(73%)，眉毛濃密142例(67%)，長睫毛169例(79%)，上瞼下垂136例(64%)，上嘴唇薄129例(61%)，下嘴唇厚136例(64%)，嘴巴大135例(63%)，鼻異常(鼻梁扁平、鼻子大、鼻尖寬)113例(53%)，高腭弓88例(41%)，腭裂90例(42%)，多毛癥136例(64%)。(2)約一半的患者骨骼及四肢存在畸形：第五個手指或腳趾發育不全144例(68%)，第五個手指甲或腳趾甲發育不全113例(53%)，指間關節突出109例(51%)，遠端指骨突出103例(48%)，脊柱側突126例(59%)，漏斗胸106例(50%)，牙裂異常106例(50%)。(3)在神經系統與發育方面：聽力障礙123例(58%)，視力障礙110例(52%)，肌張力減退127例(60%)，癲癇發作144例(68%)，智力殘疾132例(62%)，胼胝體發育不全117例(55%)，運動發育遲緩130例(61%)，言語障礙142例(67%)。(4)其他方面： 頻繁感染79例(37%)，吸吮或吞咽困難20例(9%)，見表1。

表1 CSS臨床癥狀

213例CSS患兒均為ARID1B基因發生突變，幾乎都是自身新發突變(de novo)，未在其父母中發現有致病基因的攜帶(9例患兒除外)，其中在Wieczorek等[19]報道的143例患兒中，所有的致病變異體都是截斷的(無義的、移碼的、剪接位點的以及包括全基因缺失在內的各種數量的外顯子的缺失)。在其他報道的患兒中，共發現70種突變，基本也是自身新發突變，包括35個堿基或片段缺失，10個無意義突變，9個堿基替換，7個移碼突變，4個堿基對重復，2個剪接突變，2個易位突變，1個片段插入。

2.3本例患兒基因檢測結果及致病性預測分析 在此次基因檢測中，檢測到 ARID1B 基因雜合變異c.2248C>T (p.R750*)。同時測序數據顯示送檢者父母沒有攜帶這個變異，這個變異為無義突變，預測可能會導致提前出現氨基酸的終止密碼，該變異所在區域是這個蛋白質的重要組成部分。結合患兒的臨床表現和家系分析，依據美國 ACMGG 變異分類指南，這個變異為“2 類-可能致病”。

3 討 論

CSS是一種罕見的先天性畸形綜合征，主要表現為三大特征：(1)遠端指骨或第五指及其他趾甲發育不全或發育不良，突出的指間關節/指骨等典型骨骼畸形，嚴重者有脊柱側突及漏斗胸；(2)獨特的面部特征，主要表現為鼻梁扁平、嘴巴寬大、嘴唇較厚、濃眉、長睫毛、腭畸形、多毛癥、稀疏的頭發等；(3)不同程度的發育或認知遲緩，肌張力減退，聽力、視力及語言障礙等。除以上典型癥狀以外可能合并內分泌疾病(糖尿病、生長激素缺乏癥、甲狀腺功能減退等)[1，7，11]、先天性心臟病(房間隔缺損、室間隔缺損、動脈導管未閉)[11，17]、肝腫大[13]、生殖器發育不良[21]等。本次報道的患兒，主要表現為眉毛濃密、長睫毛、下嘴唇厚、嘴巴大、漏斗胸、牙裂寬、肌張力障礙、運動發育遲緩、言語障礙，臨床表現符合CSS的特征。

SWI/SNF復合物主要調節染色質結構，在轉錄、細胞分化、DNA修復和腫瘤抑制中發揮重要作用[22-23]。這些復合物含有單一的ATP亞基(SMARCA2或SMARCA4)與核心亞單位(SMARCB1、SMARCC1、SMARCC2)，并在哺乳動物中形成兩個主要的亞類：BAF和多溴相關BAF(PBAF)復合物。ARID1A和ARID1B亞基是相互排斥的，并且只存在于BAF復合體中，而PBRM1、ARID2和BRD7亞基是PBAF特有的[24-25]。BAF特異性亞基ARID1A和ARID1B突變被證實為與CSS相關的突變[26]。

ARIDIB基因位于染色體6q25.3區，全長約433 kb，包含24個外顯子。ARID1B只有兩個確定的蛋白質結構域，一個富含A-T的相互作用結構域(ARID)和一個功能未知的結構域3518(DUF3518)[27-28]。ARID已被發現與DNA結合而沒有序列特異性，該區域的錯義突變可能破壞ARID1B的DNA結合能力，損害BAF復合物的功能。DUF3518結構域與BAF復合物中的解旋酶亞單位BRG1和BRM相互作用，DUF3518中的錯義突變可能會破壞ARID1B、BRG1和BRM之間的相互作用[29-30]。總之，任何一個區域的錯義突變都可能通過使BAF復合物功能失調而產生負面影響。

ARID1B的雜合缺失和突變被預測會導致ARID1B的單倍性不足，從而引起相關臨床表現[31]。CSS患兒臨床表現具有獨特的面部特征，特定的骨骼四肢特征，發育和認知遲緩，智力障礙，聽力及言語障礙等。ARID1B基因突變，幾乎都是新發突變，致病變異體幾乎都是截斷的。本病例患兒檢測到ARID1B 基因雜合變異c.2248C>T (p.R750*)，為無義突變，其父母沒有攜帶這個變異，提示突變屬于自身新發突變，在我國未見相關文獻報道，可以豐富我國CSS的基因突變譜。CSS病中尚未發現明顯的基因型-表型相關，對于疑似病例早期進行基因檢測有助于疾病的診斷。