降鈣素原測定在甲狀腺疾病中的應用

姚 敏, 張 艷

(江蘇省揚州市江都人民醫院 檢驗科, 江蘇 揚州, 225200)

甲狀腺髓樣癌(MTC)來源于甲狀腺濾泡旁C細胞，約占所有甲狀腺癌的2%～5%。大多數MTC是散發性的，通常以甲狀腺結節的形式存在，診斷時有50%和10%的患者存在頸部淋巴結轉移和遠處轉移[1]。降鈣素(CT)是一種多肽激素，主要由C細胞產生，由32個氨基酸組成。血液中CT濃度可反映C細胞的質量和活性。研究[2]證實，甲狀腺結節患者血清CT濃度的檢測可指導MTC的診斷，并且比僅使用影像學檢測可以更早發現腫瘤，但通過CT檢測篩查甲狀腺結節的成本效益尚存在爭議。不同的生理、藥理和病理因素可能會降低血清CT檢測的特異性和準確性[3]。由于這些因素的影響，所使用的CT臨界值用以區分MTC、C細胞增生(CCH)和健康的C細胞存在很大差異。此外, CT在室溫下易在體外降解，樣品需要迅速離心和檢測[4]。降鈣素原(PCT)是一種CT前體，在健康個體中的血清濃度較低，但在嚴重的全身性炎癥、感染和膿毒癥患者中，可由甲狀腺外組織大量產生。本研究評估PCT對甲狀腺結節患者甲狀腺髓樣癌篩查的診斷價值，現將結果報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016年7月—2020年6月在江蘇省揚州市江都人民醫院行甲狀腺結節細針穿刺的277例患者為研究對象，經影像學及病理學診斷為良性結節142例，甲狀腺乳頭狀癌61例，甲狀腺濾泡癌30例，甲狀腺未分化癌20例，甲狀腺髓樣癌24例。納入標準: 初診且年齡>18歲者，至少有1個結節>10 mm者。排除有嚴重的全身性炎癥、感染和敗血癥患者。

1.2 試劑與儀器

所有患者在細針穿刺前使用普通生化管采集空腹靜脈血5 mL, 2 793 g離心10 min分離血清用于檢測相關指標。CT、癌胚抗原(CEA)、促甲狀腺激素(TSH)及相關校準品、質控品均采用德國羅氏公司生產的原裝試劑。Cobas e602自動化學發光免疫分析儀為德國羅氏公司產品; 離心機為中佳低速離心機(型號KDC-40), 為中國科大創新股份有限公司產品。PCT檢測及相關校準品、質控品均采用深圳普門公司生產的原裝試劑和儀器。

1.3 統計學分析

2 結 果

2.1 不同病理類型患者的臨床特征比較

良性結節、非甲狀腺髓樣癌、甲狀腺髓樣癌患者CT水平呈升高趨勢，差異均有統計學意義(P<0.05或P<0.01)。見表1。

表1 不同病理類型患者的臨床特征分析

2.2 PCT在不同甲狀腺疾病患者中的表達

PCT在甲狀腺髓樣癌、良性結節、非甲狀腺髓樣癌患者中的水平依次為(3.10±2.87)、(0.20±0.19)、(0.14±0.10) μg/L, 其中甲狀腺髓樣癌患者PCT高于良性結節、非甲狀腺髓樣癌患者，差異有統計學意義(P<0.01)。PCT在甲狀腺乳頭狀癌、甲狀腺濾泡癌、甲狀腺未分化癌患者中的水平依次為(0.18±0.12)、(0.07±0.04)、(0.13±0.01) μg/L, 甲狀腺髓樣癌患者PCT高于甲狀腺乳頭狀癌、甲狀腺濾泡癌、甲狀腺未分化癌患者，差異有統計學意義(P<0.01)。良性結節、甲狀腺乳頭狀癌、甲狀腺濾泡癌、甲狀腺未分化癌患者PCT水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)。

2.3 PCT在甲狀腺結節患者中的診斷價值

甲狀腺癌體征主要為甲狀腺腫大或結節，鑒于血清PCT水平在甲狀腺髓樣癌患者中顯著升高，本研究進一步通過受試者工作特征(ROC)曲線評估了PCT水平在甲狀腺良性結節患者鑒別診斷中的效能。結果顯示，曲線下面積(AUC)=0.978, 95%CI為0.959～0.997,P<0.001, 當cut-off值取1.58 μg/L時, PCT對甲狀腺髓樣癌診斷的敏感性和特異性分別為99.00%、98.78%。PCT水平診斷非甲狀腺髓樣癌的結果顯示, AUC=0.990, 95%CI為0.990～1.000,P<0.001, 當cut-off值取1.66 μg/L時, PCT對甲狀腺髓樣癌診斷的敏感性和特異性分別為99.10%、99.90%。

3 討 論

美國臨床內分泌醫師協會(AACE)、意大利內分泌協會(AME)和歐洲甲狀腺協會(ETA)在《甲狀腺結節診斷與治療臨床實踐指南》[5]中指出: 強烈建議在某些高風險人群中進行CT測量。中華人民共和國國家衛生健康委員會頒布的《甲狀腺癌診療規范(2018 年版)》建議: MTC患者在治療前應同時檢測血清CT和CEA。美國甲狀腺學會(ATA)不建議但也不反對甲狀腺結節患者進行常規CT指標檢測，建議臨床醫生根據所使用的檢測方法的敏感性使用CT指標。PINA G等[6]研究發現, 56%～88%的甲狀腺結節患者表現出CT水平低于功能敏感性，而3%～10%的患者CT水平>10 pg/mL, 此時應當使用五肽胃泌素或鈣進行CT刺激試驗，以增加基礎CT測量的敏感性和特異性，避免不必要的甲狀腺切除。然而，鈣刺激試驗雖然很敏感，但具有可能威脅生命的副作用，并且鈣刺激試驗的臨界值尚未明確[7]。因此，尋找一種比CT更為簡單、安全、可靠的替代指標可以有效提高MTC甲狀腺結節篩查效率。

近年來，血清PCT被作為MTC的生物標志物。ALGECIRAS-SCHIMNICH A等[8]收集133例MTC病例的數據，其中83例的PCT水平超過0.15 μg/L。MACHENS A等[9]比較了112例先前未經治療的MTC患者的術前PCT和CT, ROC曲線分析顯示PCT和CT對原發腫瘤、甲狀腺癌腺外擴展、所涉及的淋巴結數目和遠處轉移的診斷準確性相似; 在112例患者中，有107例PCT水平超過0.1 μg/L, 敏感性為95.5%, 其他5例患者的平均MTC直徑為2 mm(0.4～3.5 mm); PCT水平與所涉及的淋巴結數目和遠處轉移性疾病的程度相關。上述研究結果表明, PCT可以作為篩查MTC的臨床指標，至少是排除可疑甲狀腺結節或有臨床癥狀患者MTC的有效的補充標志物。

MTC是一種少見且有侵襲性的甲狀腺惡性腫瘤，大部分指南或診療規范將CT列為診斷和隨訪的“金標準”，但CT的半衰期非常容易發生變化[10], 同時室溫下CT也不穩定，這可能會導致假陰性結果[11]。研究[12]提出, PCT檢測可以克服上述問題，若與CT結合使用，可得到更為準確的結果。本研究通過檢測277例甲狀腺結節患者血清CT、PCT水平，結果發現甲狀腺髓樣癌患者CT、PCT水平均顯著高于甲狀腺良性結節及非甲狀腺髓樣癌患者，提示PCT聯合CT或單獨使用可作為新的篩查甲狀腺髓樣癌的臨床手段。

GIOVANELLA L等[13]研究發現, 1 236例MTC患者中有14例CT水平升高(>10 pg/mL), 但這14例患者中僅有2例經病理證實為MTC。值得注意的是，這2例MTC患者PCT水平均升高, PCT診斷MTC 的敏感性和特異性更是達到100%。本研究通過ROC曲線評估了PCT水平在鑒別診斷甲狀腺良性結節及非甲狀腺髓樣癌患者的效能敏感性及特異性均超過98%。遺憾的是，本研究入組病例數過少，不具有代表性，仍需要對更多的患者人群進行進一步研究。此外, PCT檢測過程中會因方法學或實驗室環境的不同而得出不同的臨界值，因此本研究選擇的臨界值不能直接轉移到不同的檢測中，建議根據患者人群和實驗室的情況進行適當評估，建立符合自身實驗室的臨界值。

當然, PCT也具有一定的局限性，導致臨床上不能廣泛使用，目前多在鑒別細菌性、病毒性感染時或了解感染程度時應用[14-15]。本研究在進行PCT檢測前就排除了全身性炎癥、感染和敗血癥的患者，這可能會限制PCT在醫院環境中的使用以及對PCT結果的解釋[16-17]。總之，甲狀腺結節患者篩查甲狀腺髓樣癌時, PCT是一個特異性較好的指標，可以作為CT補充或替代的血清標志物，在非甲狀腺髓樣癌患者中, PCT也可作為鑒別甲狀腺髓樣癌的有效指標。