生物類似物益賽普治療晚期強直性脊柱炎患者報告結局分析—一項基于傾向性評分匹配的分析研究

田君梅, 陳錦云, 徐 婷, 姚 瑤, 吳 敏

(蘇州大學附屬第三醫院 風濕免疫科, 江蘇 常州, 213000)

強直性脊柱炎(AS)是一種主要累及中軸關節的慢性自身炎癥性疾病，最常見癥狀為炎性腰背痛，也會出現周圍關節受累和關節外表現。延遲診斷及未及時規范治療可導致骶髂關節和椎體的骨質侵蝕破壞、融合，晚期可出現脊柱關節完全強直畸形和功能障礙，病情難以逆轉，嚴重影響患者生活質量。AS治療能夠減輕癥狀，維持脊柱正常功能，減少并發癥，但尚無有效根治手段[1]。腫瘤壞死因子-α(TNF-α)拮抗劑是目前臨床上應用較廣泛的生物制劑治療藥物，國內則以生物類似物為主，能有效改善AS患者的疼痛、僵硬、功能殘疾和生活質量[2-5]。由于多數臨床研究均將晚期AS患者排除在外，關于生物制劑在晚期AS患者中的療效研究有限，僅有少量研究報道脊柱強直的AS患者能從生物制劑治療中獲益[4, 6], 且缺乏生物類似物的相關研究。本研究分析隨訪4周、12周時的AS患者的報告結局量表(PROs), 為進一步了解生物類似物益賽普對晚期AS患者生活質量、社會功能的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2016年1月—2020年6月蘇州大學附屬第三醫院風濕免疫科確診的晚期145例AS患者的臨床資料，治療期間每月隨訪數據及PROs問卷調查表。傾向性評分匹配(PSM)分析前，根據患者用藥情況將其分為生物類似物益賽普治療組(Bg組,n=43)、非生物制劑治療組(nBg組,n=102)。本研究經倫理委員會審批同意(倫理審批號: 2020科第110號)。納入標準: 患者年齡≥18歲，符合1984年紐約修訂的AS標準[7]。X線評估為Ⅳ～Ⅴ期的AS患者判定為晚期和重度脊柱強直[8]。Ⅰ期: 雙側2級以上骶髂關節炎; Ⅱ期: 至多1個脊柱節段受累(3個或更少的椎骨受累或<15%的脊椎受累); Ⅲ期: 2個脊柱節段受累(4～12塊椎骨受累或15%～<50%脊椎受累); Ⅳ期: 超過2個脊柱節段受累(13～19塊椎骨受累或50%～80%脊椎受累); Ⅴ期: 脊柱廣泛融合(20塊或更多椎骨受累或超過80%脊柱受累)。排除標準: ① 使用其他生物制劑或生物制劑類似物者; ② 聯合使用激素治療者; ③ 既往生物制劑或生物制劑類似物治療停藥未超過3個月者; ④ 合并嚴重感染、其他自身免疫性疾病、嚴重心腦血管疾病、肝肺腎功能障礙、惡性腫瘤及血液系統疾病者; ⑤ 資料不完整者。

1.2 治療方法

Bg組采用益賽普聯合NSAIDs藥物治療方案, nBg組治療方案為1種和/或2種DMARDs聯合NSAIDs藥物。納入患者治療方案均由風濕科醫師制訂并根據病情變化進行調整，若病情變化更換用藥方案則終止隨訪記錄。收集納入研究患者的臨床資料，包括性別、年齡、體質量指數(BMI)、家族史、吸煙史、人體白細胞抗原B27(HLA-B27)、C反應蛋白(CRP)、紅細胞沉降率(ESR)、疼痛、Bath強直性脊柱炎病情活動指數(BASDAI)、Bath強直性脊柱炎功能指數(BASFI), 采用視覺模擬評分法(VAS, 0～100 mm)評估患者疼痛情況。

1.3 觀察指標

采用PROs調查表記錄患者開始接受治療和隨訪的資料。采用強直性脊柱炎生活質量調查問卷(ASQoL)、健康狀況問卷-殘疾指數(HAQ-DI)、慢性病治療功能評估-疲勞量表(FACIT-F)、歐洲五維健康量表(EQ-5D)、工作效率和活動障礙調查問卷(WPAI-GH)分別評估患者的生活質量、殘疾狀況、疲勞程度、健康程度、工作效率和活動障礙情況，其中WPAI-GH包含總工作生產力損失(Over all work impairment)、日常活動效率損失(activity impairment)、因病缺勤工作生產力損失(absenteeism)、健康相關工作生產力損失(impairment while working)。將PROs的最小臨床重要差異(MCID)[9]定義如下: 治療前后ASQoL評分差值(0～18分，評分越高表示患者健康狀況越差)≥1.8分[10]; 治療前后HAQ-DI評分(0～3分，評分越高表示功能障礙越大)差值≥0.22分[9]; 治療前后FACIT-F評分差值(0～52分，評分越高表示疲勞程度越小)≥4.0分[11]。EQ-5D是由問卷和效用值換算表2個部分組成，問卷可分為 EQ-5D健康描述系統和 EQ-VAS 2個部分，本研究僅使用視覺模擬尺度評估(EQ-VAS)評分部分，是患者對當日自身健康狀況的主觀評分，評分越高，健康狀況越好[9]。WPAI-GH評分百分比越高表明工作能力障礙越明顯[12]。BASDAI≥4提示高疾病活動狀態, BASDAI≤2.6為疾病緩解[13]。

1.4 統計學方法

所有數據采用SPSS 23.0軟件進行統計分析。連續變量資料采用均數±標準差或中位數和四分位數間距[M(P25,P75)]表示，采用Mann-WhitneyU檢驗進行分析。分類變量采取率表示，并用Fisher精確檢驗進行分析。采用Wilcoxon秩和檢驗計算與基線變化差值的P值,P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 患者一般資料和基線特征

206例患者中排除使用非益賽普生物制劑、不規范用藥和數據不完整的患者，最后145例晚期AS患者納入本研究，其中43例(29.7%)患者使用益賽普治療, 102例(70.3%)患者使用非生物制劑治療。為減少潛在混雜因素對選擇引起的偏倚，以基線時年齡、性別、年齡、BMI、家族史、吸煙史、HLA-B27、病程為協變量，采用Logistic回歸方法進行傾向評分計算，采用鄰近匹配方法，以0.05的容差進行1∶1 PSM分析。PSM后，對比分析37對患者使用益賽普和非生物制劑治療后的PROs。PSM前后2組患者基線臨床特征比較見表1。

表1 PSM匹配前后患者基線臨床特征比較[n(%)][M(P25, P75)]

BASDAI: Bath強直性脊柱炎疾病活動指數; BASFI: Bath強直性脊柱炎功能指數; ASQoL: 強直性脊柱炎生活質量問卷;

HAQ-DI: 健康狀況問卷-殘疾指數; FACIT-F: 慢性病治療功能評估-疲勞量表; ; EQ-VAS: 視覺模擬尺度評估。

2.2 2組治療后PROs變化情況分析

治療第4和12周時Bg組BASDAI評分改善程度(與基線差值)優于nBg組，差異有統計學意義(P<0.05 或P<0.01)。治療第12周時Bg組的ASQoL評分與基線時相比改善程度優于nBg組，差異有統計學意義(P<0.05)。第4周和12周時Bg組中HAQ-DI、FACIT-F和WPAI-GH中的總工作生產力損失評分改善程度優于nBg組，差異有統計學意義(P<0.05)。第12周時, WPAI-GH中日常活動效率損失改善程度優于nBg組。但2組BASFI評分、WPAI-GH中因病缺勤總工作生產力損失、健康相關工作生產力損失評分改善程度(與基線差值)比較，差異無統計學意義(P>0.05), 見表2。

表2 4周和12周時PROs與基線時的變化[M(P25, P75)]

治療12周時, Bg組HAQ-DI、ASQoL評分改善≥MCID的患者占比為91.89%、97.30%, 高于nBg組的59.46%、67.57%, 差異有統計學意義(P<0.001或P<0.05)。此外，治療4周和12周時, Bg組FACIT-F評分改善≥MCID的患者占比為75.68%、91.89%, 高于nBg組的43.24%、51.35%, 差異有統計學意義(P<0.001), 見圖1。

A: 治療第4周和第12周時2組HAQ-DI評分改善≥MCID的患者占比; B: 治療第4周和第12周時2組ASQoL評分改善≥MCID的患者占比; C: 治療第4周和第12周時2組FACIT-F評分改善≥MCID的患者占比。圖1 PRO較基線時改善達MCID的患者占比柱狀圖

2.3 高疾病活動狀態患者治療后PROs變化情況分析

基線時, Bg組處于高疾病活動狀態(BASDAI評分≥4分)33例, nBg組32例。治療第12周時, Bg組處于低疾病活動狀態(BASDAI評分< 4分)患者占比高于nBg組，差異有統計學意義(P=0.002), 見表3。治療第4周和第12周時, Bg組HAQ-DI評分改善≥MCID患者的占比高于nBg組，差異有統計學意義(P<0.01)。治療第12周時, Bg組FACIT-F改善≥MCID患者的占比高于nBg組，差異有統計學意義(P<0.01)。

表3 基線時處于高疾病活動狀態患者治療第4周和12周時PROs變化情況[n(%)]

第12周時, Bg組ASQoL評分變化值為-4.0(-6.0, -4.0), WPAI-GH相關日常活動效率損失評分變化值為-30%(-30%, -20%), 均高于nBg組的變化值[-3.0(-4.75, -0.25)、-17.5%(-27%, -10%),P<0.001], 但2組EQ-VAS評分變化值比較，差異無統計學意義(P=0.564), 見表4。

表4 基線時處于高疾病活動狀態患者治療4周和12周時PROs變化[M(P25, P75)]

3 討 論

晚期AS患者出現脊柱和/或髖關節強直對患者生活、工作的影響較早期AS患者更加明顯。然而，關于生物制劑對治療晚期AS患者療效的研究較少，且缺乏生物類似物療效的研究報道。本項回顧性研究中，納入的晚期AS患者均以影像學分類標準進行判斷，經PSM后，對比分析37對患者使用了益賽普和非生物制劑治療后的PROs, 以評估益賽普對晚期AS患者的療效。結果顯示，治療12周，與nBg組相比, Bg組在BASDAI、HAQ-DI、FACIT-F和部分WPAI-GH等評分的改善更加明顯。這些結果表明生物類似物益賽普在改善晚期AS患者的疾病活動、健康相關生活質量、疲勞、日常活動障礙方面有積極作用。

目前關于生物制劑治療晚期AS患者的隨機對照試驗(RCT)研究有限。2項使用TNF-α拮抗劑治療晚期AS患者的觀察性研究中，接受阿達木單抗治療的晚期活動性AS患者在治療12周時, Ⅳ～Ⅴ級脊柱受累的AS患者的ASAS20、ASAS40和BASDAI 50評分改善程度與Ⅰ～Ⅲ級脊柱受累的AS患者改善程度相似，其療效和安全性可維持2年[14-15]。在一項為期12周的多中心隨機雙盲安慰劑對照研究中, 82例接受依那西普治療的晚期AS患者的總體背痛、CRP、BASDAI、BASFI、強直性脊柱炎衡量指數(BASMI)與安慰劑組患者相比獲得明顯改善。同時，患者脊柱活動度和肺功能的改善與安慰劑組比較差異有統計學意義(P<0.05)[16]。本研究中，晚期AS患者使用生物類似物益賽普治療，同樣觀察到相似結果，且多維度PROs分析發現，處于高疾病活動狀態的晚期AS患者使用益賽普治療12周，患者健康相關的生活質量和工作效率的評分較使用非生物制劑治療患者改善顯著，進一步說明晚期AS患者使用生物制劑類似物益賽普也可獲益。

AS常常隱匿起病，因高發于青壯年且早期癥狀輕微易出現延遲診斷，導致許多患者初診時即為晚期AS。雖然晚期AS患者可能會隨著時間的推移而達到較低疾病活動狀態，但仍有晚期AS患者出現較高疾病活動，影響生活及工作[15]。本研究2組AS患者基線BASDAI評分中位數分別為8.2分和7.2分，根據BASDAI評分≥4分評為高疾病活動狀態，較多患者是在高疾病活動狀態時選擇使用益賽普治療的。當疾病逐漸進展，患者會出現脊柱強直、髖關節受損導致關節畸形，大約30%的患者出現嚴重功能受損[17-18]。TNF-α拮抗劑已經被證明可以有效減緩骨贅增加，改善脊柱功能和心理狀態，減少醫療資源消耗[3, 19]。此外，一項薈萃性分析[20]顯示, TNF-α拮抗劑可有效改善中軸型SpA患者的脊柱MRI炎癥表現。但這些研究報道多未納入晚期AS患者。本研究表明，使用益賽普的患者WPAI-GH中總工作生產力損失和健康原因導致日常活動效率損失評分有更大程度改善，但BASFI、WPAI-GH(因病缺勤工作生產力損失、健康相關工作生產力損失)評分的改善程度與使用非生物制劑治療方案的患者比較無顯著差異，說明應在疾病早期積極干預，以延緩脊柱關節不可逆的結構破壞，否則脊柱及髖關節永久性強直會出現不可逆轉的功能喪失，導致AS患者工作生產率降低并過早退休，從而導致心理障礙及社會功能下降[21]。

本研究存在一定的局限性。首先，這是一項回顧性對照研究，盡管應用傾向性匹配方法減少患者選擇的偏移，但仍然存在未觀察到的混雜因素。其次，研究觀察時間僅為12周，觀察時間相對較短，考慮到脊柱強直呈隱匿性進展，在觀察的12周內可能不足以全面評估生物類似物對晚期AS患者長期生活質量和脊柱功能的改善作用。因此，關于生物類似物對晚期AS患者脊柱功能的改善及影像學進展的作用可能需要更長時間的連續治療觀察。最后，研究僅為單中心小樣本資料。晚期AS患者在使用生物類似物益賽普治療12周時，患者多數PROs改善程度優于非生物制劑治療組，提示晚期AS患者仍可從使用生物類似物益賽普中獲益，但關于晚期AS患者治療及管理的研究仍需根據疾病活動情況分層、多中心、前瞻性、大樣本的研究進一步探索。