諾貝爾化學獎
——“優雅而巧妙的分子積木”

關 弋

自現代化學于18世紀誕生以來，許多化學家都以大自然為榜樣，希望能夠人工創造出在植物、微生物和動物中發現的復雜分子結構。因此化學越走越遠，謎團也越來越多。但慶幸的是，人類尚有能力讓化學變得更加“優雅”和“巧妙”，并從中收獲研究生命的強大工具。

有時簡單的答案才是最好的

“少即是多（Less is more）”這句至理名言最初是由一位建筑大師提出的，但經過歲月沉淀，人們發現——萬物本質相通，這句話放在很多領域同樣適用，包括2022年度的諾貝爾化學獎。

正如諾貝爾化學獎委員會主席約翰·阿克維斯特（Johan ?qvist）所說：“今年的化學獎授予了一個簡化困難的過程——即使采取簡單的方法也可以構建出功能分子?！?位得主卡羅琳·露絲·貝爾托西（Carolyn R. Bertozzi）、摩頓·梅爾達爾（Morten Meldal）及卡爾·巴里·沙普利斯（K. Barry Sharpless），憑借他們在點擊化學和生物正交化學領域的貢獻，順利將諾貝爾化學獎的桂冠捧回了家。

在微觀世界中，原子通過化學鍵有序連接形成分子，分子則通常是產生功能的基本單元。人類無論是借助燃燒過程獲取能量和發展工業，還是利用藥物與材料治療疾病和改善生活，無不是以分子功能為基礎。因此，自化學科學誕生之日起，以功能為導向的分子合成便注定是一個永恒的主題。

然而，操控化學鍵斷裂與形成并非易事?；瘜W家要面臨官能團之間相互干擾，立體化學調控難、副反應多、純化困難等一系列挑戰。雖然持續發現和發展的新方法能解決部分問題，但合成效率和分子多樣性遠不能滿足快速增長的需求。例如，現代藥物研發常基于海量分子庫篩選，高通量篩選平臺每天可完成數千個分子測試，但一位有經驗的合成人員每天能合成的分子通常不超過5個。20世紀90年代，組合化學技術曾讓學界歡欣鼓舞——基于特定反應在一個容器中讓不同砌塊自由組合構建系列混合物，隨后直接進行高通量篩選。此方法有助于提升獲取分子庫的時間效率，卻并沒有在分子連接科學層面進行創新，很難應用到復雜體系。

但“點擊化學”則不然，其著眼之處正是“連接”，這就好比“用分子搭積木”，先完成其模塊化的部分，再將其鏈接在一起。嚴格來講，點擊化學這一概念最初來源于諾獎得主之一沙普利斯在21世紀初發表的一篇文章。他認為，讓碳原子之間形成化學鍵是化學合成的一大障礙，來自不同分子的碳原子往往缺乏成鍵的化學動力，而人工激活反應的過程會導致許多不必要的副產物。他提出一種更容易掌控的路徑，即利用氮原子或氧原子作為“橋梁”，將具有完整碳骨架的小型分子拼接起來，這種方法就被稱為點擊化學。沙普利斯堅信，組合簡單化學模塊的方法可以創造出幾乎無窮無盡的分子種類，從而進一步實現工業規模生產。

尋找全新的化學理想

2022年諾貝爾化學獎漫畫展示

要想淺層地“知其所以然”，其中就繞不開一個問題，即究竟什么樣的分子會發生反應？以不完全嚴謹的高度歸納法來講，首個原則就是正負電荷分布不均勻的分子之間會發生化學反應；其次便是電子勢能高的分子容易與電子勢能低的分子發生化學反應。對于大部分體系來說，化學反應其實就是電子轉移引起的電子重排。那么電子為什么要轉移？沒有為什么。電子一生的目的只有一個：不斷地靠近正電荷以降低勢能。而實際中的點擊化學，正是在順應此種自然原理的基礎之上提出的，只要構成“卡扣”的兩個分子在彼此可觸及的范圍內就會相互連接，無論它們的另外一端連接在什么部位。此外，“卡扣”的兩端只與它們的伙伴彼此相連，不會隨意與分子的其他部分相連。但值得一提的是，符合點擊化學要求的反應一般需要具有以下特征：第一，具有很高的產率；第二，作為起始原料的小分子結構簡單；第三，幾乎不發生副反應；第四，實驗操作簡便，無需層析一類精制流程；第五，能夠在水中進行反應。

相關概念及成功實例誕生之后，化學家們逐漸開始相信，拋卻繁瑣的傳統合成方法，最簡單的答案也能交出最滿意的答卷。于是相關研究熱潮迅速風靡全球，沙普利斯的第一篇點擊化學論文，20年間已有近萬次引用，足見此學科的影響力之大。

事實上，卡爾·巴里·沙普利斯是第二次獲得諾貝爾獎。在此領域扎根深厚的他無疑是此方向的重要奠基者。但是，如今推廣至各行各業的“通用”反應，卻不是由他率先完成的。這就不得不提及第二位諾獎得主——摩頓·梅爾達爾。在點擊化學概念被提出之后不久，他與卡爾·巴里·沙普利斯便相互獨立地發現了點擊化學“王冠上的明珠”——銅催化疊氮化物炔烴環加成反應。這是一種優雅而高效的化學反應，目前已被廣泛使用至藥物開發、繪制DNA圖譜和創建更能滿足需求的材料等方面。

最后的“成果轉化”環節則由卡羅琳·露絲·貝爾托西完成，這位諾獎歷史上的第8位女性得主將點擊化學提升到了一個新的水平，也開創了一個全新的名詞——“生物正交化學”。為了在細胞表面繪制重要但難以捉摸的生物分子——聚糖，她開發了在生物體內起作用的點擊反應。

20世紀90年代，由于缺乏有效的工具，貝爾托西在解析一種聚糖如何將免疫細胞吸引到淋巴結時遇到困難，最終從一份有關如何讓細胞產生唾液酸的報告中找到了靈感。唾液酸是構成聚糖的糖類之一。貝爾托西意識到，或許可以讓細胞生成經過化學修飾的唾液酸。經過化學修飾的唾液酸能夠參與構成不同的聚糖，因此可以用這種化學修飾定位聚糖。例如，可以將熒光分子連接到經過化學修飾的部分，熒光就能顯示唾液酸參與構成的聚糖在細胞中所處位置。這并不是一項容易的任務，除了需要連接的分子，用作化學修飾的物質不能與細胞中任何其他物質發生反應。

突破發生在2000年前后，貝爾托西找到一種可用作化學修飾的最佳物質，即疊氮化物。她以巧妙的方式修改了施陶丁格反應，成功將熒光分子與引入聚糖中的疊氮化物連接起來。并且，她發現在有銅離子存在的情況下，用作化學修飾的疊氮化物能快速連接到炔烴上。不幸的是，銅對生物機體是有毒的，這就意味著變革仍需繼續。經過夜以繼日地探索，貝爾托西最終完成了將炔烴以一種“近乎爆炸的方式”在非銅環境下與疊氮化物反應的過程。2004年，她發表了非銅催化的點擊反應論文，將這一反應命名為“應變促進的炔烴-疊氮化物環加成”反應，并證明它可以用于追蹤聚糖。

這一成果加上此后數年的研究揭示了一些聚糖似乎可以保護腫瘤免受人體免疫系統的影響，因為它們會使免疫細胞無法發揮功能。為了阻斷這種保護機制，貝爾托西和同事們甚至發明了一種新型生物藥物。這種藥物目前正在對晚期癌癥患者進行臨床試驗。雖然現在還不能確定這些新療法是否有效，但有一點是明確的，點擊化學和生物正交化學的巨大潛力才剛剛開始顯現。