開發腫瘤治療新利器
——記中山大學副教授（博士生導師）施雷雷

吳 彪

施雷雷

光動力療法（photodynamic therapy）是通過特定的激光激活光敏分子藥物來治療腫瘤、癌前病變、增生性皮膚疾病、血管性疾病的一種新方法。由于光的高時空分辨率，光動力治療創傷小、藥物毒性低、副作用小。光動力療法的這些優勢使其正成為極具潛力的惡性腫瘤治療手段之一。

理論上，實現光動力治療的光敏劑分子至少需要滿足以下幾點要求：一是盡可能高的氧自由基產生效率；二是盡可能低的暗毒性以降低副作用；三是良好的光穩定性以滿足持續光照的需要。其作用機制是光敏劑在特定波長的光的輻射下，光敏劑產生毒性的活性氧自由基，誘導腫瘤細胞死亡（包括凋亡、壞死過度自噬等）以達到治療的效果。

然而，目前光動力治療的主要瓶頸問題就是實體瘤乏氧微環境和細胞內的氧化抵抗。基于這個瓶頸問題，來自中山大學的施雷雷團隊提出了生物活性光敏劑的新概念，由此開發的光敏劑可以抑制與乏氧和氧化抵抗密切相關的蛋白靶標組蛋白去乙酰酶（HDACs），這一新型光敏劑可以通過抑制HDACs來克服乏氧微環境和細胞內氧化抗性，進一步提高光動力治療的效果，實現惡性實體瘤的光動力清除。

新的希望

2022年9月，來自中山大學的施雷雷副教授、新加坡國立大學的劉斌教授和復旦大學的高西輝研究員在材料領域頂級期刊《先進材料》（AdvancedMaterials）發表了題為《可逆轉乏氧和氧化抵抗的活性光敏劑用于腫瘤的光動力清除》（Activity-Based Photosensitizer to Reverse Hypoxia and Oxidative Resistance for Tumor Photodynamic Eradication）的研究論文。

當前，具有聚集誘導發光（AIE）性能的光敏劑克服了傳統光敏劑在生理條件下的聚集誘導猝滅的缺點。由于AIE光敏劑在生理條件下具有較高的單線態氧產生效率，使其正成為腫瘤光動力治療極具潛力的光敏分子。然而，實體腫瘤組織復雜的微環境，例如乏氧和氧化抵抗等，在很大程度上制約了光敏劑光動力治療的效果。因此，傳統光敏劑的聚集誘導猝滅效應，以及惡性腫瘤復雜的微環境這兩個因素成為腫瘤光動力治療效果的瓶頸問題。

基于上述情況，施雷雷團隊提出了基于靶點的活性光敏劑的新概念，以腫瘤細胞內特異性表達的HDACs為靶標，基于喹喔啉酮骨架設計合成了新型的活性光敏劑分子QpyNHOH，制備出在生理條件下具有高效的氧自由基產生效率，同時通過抑制腫瘤細胞內的HDACs來促進腫瘤細胞的鐵死亡，進一步促進腫瘤細胞光動力治療效果的活性光敏分子。此概念的提出有望為新一代理想光敏劑的開發提供一定的理論指導。

施雷雷介紹，光動力療法是當前非常有前景的腫瘤治療方法，但這個療法也面臨著許多瓶頸，而解決這些瓶頸是他目前正在做的事情。“光動力療法中的絕大部分光敏分子非常依賴腫瘤組織中的氧氣濃度，由于腫瘤組織乏氧的微環境，導致當前的光動力療法沒有辦法發揮最好的效果。因此我們主要針對腫瘤的乏氧、腫瘤細胞內的氧化抵抗及光的穿透深度3個方面，帶領團隊攻關。”

而此次發表在《先進材料》上的論文是施雷雷為之自豪的工作，因為他提出了一個新的設計理念——生物活性光敏劑，這一分子把限制腫瘤光動力治療效果的乏氧、氧化抵抗等問題一次性解決了，光動力治療效果較之前提高了好幾個數量級。實驗顯示，當這一新型的光敏分子進入細胞核時，其可以抑制HDACs的活性，從而上調組蛋白的乙酰化作用。而增加的組蛋白乙酰化能夠驅動癌癥抑制基因如p53的表達，并促使癌癥鐵死亡發生。隨后，氧氣濃度增加，同時氧化抵抗得到有效逆轉。基于上述這些作用，我們的活性光敏劑可發揮更加高效的光動力治療效果。

如此有前景的治療效果讓施雷雷對后續的進展十分看好，他希望最終能篩選出1～2個候選分子，順利推進到臨床試驗中。“樂觀估計，可能在3～5年后開始臨床試驗。因為創新藥物的風險比較大，雖然道阻且長，但我們對它抱有很大的希望。”

興趣所致

施雷雷坦言，自己對生物醫藥可謂是一見鐘情。他在高中階段便立下了學習生命科學為祖國醫藥事業作貢獻的志向，并希望為此奮斗一生。2007年，施雷雷考入山東大學藥學院，盡管此時的專業并不是生命科學專業，但他矢志不渝，在進一步深造的過程中離自己的理想越來越近。

“碩士階段，我關注的是通過惡性腫瘤特定的生物靶標進行合理藥物設計。在研究的過程中，我經常發現使用的化合物因為溶解度的問題導致藥效不足，無法進行準確的評估。”被問題困擾的施雷雷在無意間與藥劑學專業的學生交流后，了解到了一個叫納米藥物的概念。“他們告訴我通過納米技術能夠改善藥物的溶解度，說不定可以解決困擾我的問題。”此后，施雷雷開始對納米醫學產生了濃厚的興趣。

2014年，施雷雷碩士畢業后經推免進入上海交通大學化學化工學院攻讀博士學位，師從高分子化學家朱新遠教授，從事與聚集誘導發光探針、納米藥物遞送相關的研究。“朱新遠教授是我在納米材料研究領域的引路人，是他讓我真正接觸到了納米醫學，并取得了一定的成績。”談到恩師，施雷雷的心里除了敬佩更多的是感激。

博士畢業后，朱新遠教授將施雷雷推薦到新加坡國立大學的劉斌院士團隊從事博士后研究。劉斌教授是有機功能納米材料領域的國際頂尖專家，身兼新加坡國家科學院院士、新加坡國家工程院院士和美國國家工程院院士，是2014—2021年世界最具影響力及引用前1%材料或化學科學研究者。“我博士期間主要做發光材料研究，而在這個領域，劉斌教授是最頂尖的專家之一。”

施雷雷幾乎沒有任何猶豫地奔赴新加坡。他與劉斌教授團隊合作無間，設計開發了具有高活性氧自由基產生效率的聚集誘導發光材料用于影像引導的腫瘤光動力治療。此外，他還與劉斌教授提出了光誘導球形核酸內涵體/溶酶體逃逸的概念，他們通過合理的分子設計，基于聚集誘導發光光敏劑TBD為球形核酸內核，在其表面通過點擊化學反應偶聯反義核苷酸，最后形成核殼結構的球形核酸納米粒子。

“體內外實驗表明，相較于不經光照的球形核酸，這類球形核酸納米粒子在光照條件下表現出更好的抗腫瘤作用，同時具備很好的生物安全性。這項工作為解決非陽離子的高效基因輸送提供了一種新的策略。”施雷雷介紹道，他們的研究論文以《光誘導球形核酸內涵體/溶酶體逃逸用于高效的非陽離子基因輸送》為題發表在國際學術期刊《德國應用化學》（Angewandte Chemie）。

2021年8月，施雷雷依托中山大學“百人計劃”引進加盟中山大學附屬第八醫院（深圳），開始籌建生物活性光敏劑研究團隊。“選擇臨床醫院的目的是因為這里可以接觸到一線的臨床醫生，我和他們交流，能及時知道醫生的需求及有哪些需要解決的臨床問題。真正實現醫工交叉融合，那樣帶來的成就感是非常大的。”施雷雷在心中堅定了自己的想法。

光芒初露

盡管施雷雷回到祖國，入職中山大學才短短一年多的時間，但他的研究進行得十分順利。在科研項目方面，施雷雷申請到了國家自然科學基金青年項目“靶向組蛋白去乙酰化酶設計合成活性聚集誘導發光光敏劑以及在腫瘤光動力治療中的應用研究”、中山大學“百人計劃”高層次引進人才啟動項目、深圳市科創委基礎研究面上項目和深圳市科技創新人才-博士啟動項目，研究工作安排得滿滿當當。“因為在生物活性光敏劑方面我們已經發表了很好的論文，所以相關的發明專利很快也會達到授權，相信在不久的未來，我們的研究就能夠有新的進展。”施雷雷信心滿滿地說道。

在團隊構建方面，施雷雷籌建的生物活性光敏劑研究團隊已初具規模。“我很感謝學院對我的支持，團隊現在有4名博士后、1名博士研究生、4名碩士研究生，加上一個和我合作緊密的副研究員，一共是10個人的團隊。”施雷雷介紹說，因為團隊主要做醫工交叉科學研究，所以團隊成員的研究方向各不相同，包括功能材料合成、功能材料自組裝、功能材料生物活性評價和分子機制研究，以及動物模型構建等，整個團隊已經完全覆蓋了功能材料生物學應用領域所需要的每一個環節。

回顧過往的十幾年研究生涯，施雷雷認為團隊的力量不能忽視。做科研遇到困難是家常便飯，很多時候實驗的結果和預想的完全不一樣，這個時候就需要回過頭來思考，在設計的過程中是不是哪里有缺陷。在思考的過程中，施雷雷的建議是一定要和同行、師兄弟一起討論，用團隊的力量解決問題。“做科研千萬不能自己埋頭苦干，只有多跟同行交流，互相學習，才能把很多的難題解決掉。”

施雷雷特別提到了他的幾位師兄對他的幫助。“我很感謝我的幾位師兄，他們分布在國內的各個頂尖高校，像上海交大的王飛虎教授、復旦大學的高西輝教授和天津大學的武文博教授，特別是高西輝教授，2020年新加坡疫情最嚴重的時候，因為封控，實驗室關閉，我的生物實驗進行不下去，特別苦惱。”在這樣的困難時刻，高西輝教授主動伸出援手，他建議施雷雷把材料寄到中國，由他的團隊幫助完成后續的生物實驗。就這樣，施雷雷的許多重要實驗才得以完成。對施雷雷來說，團隊的幫助、師兄的幫助多次讓他渡過難關，走向成功的彼岸。

觸摸到的未來

施雷雷給學生演示實驗

如果問施雷雷，多年來支撐他在生物醫藥領域不斷前行的信念是什么？他一定會說是興趣。“因為興趣是最重要的，我是從高中開始就一直對生物醫學領域非常感興趣，一路走來可以說是不忘初心，一直沒有變過自己的方向，也立志要在這個領域里做出一些屬于自己的成果。”現在，這個目標對施雷雷來說已經越來越近了。

而兩位授業恩師——朱新遠教授和劉斌教授則是施雷雷科研生涯中最重要的人，和他們在一起做研究的日子是他研究生涯里十分美好的回憶。“是他們讓我真正懂得了什么是科研，并且確定了自己的研究方向，一往無前地走下去，才能取得今天的成績。”

科學探索永無止境，生物醫學領域就是一個在不斷發展的領域，總會出現未知的疾病，需要人類用更加超前的智慧去解決。施雷雷說：“當新型的疾病出現的時候，隨著實踐的積累，我相信人類最終能把疾病攻克。這也是我選擇腫瘤這個領域的原因吧，盡管我們對惡性腫瘤的治療取得了好的進展，但仍然有很多問題沒有解決，急需發展新的療法，提高患者的生存質量和生命周期，我希望能在這個方面多做一些努力。”

談及日后的目標和規劃，施雷雷用“三個一”總結：搭建一支優秀的生物活性光敏劑研究團隊；開發出一個新型的光敏劑，能真正用于臨床腫瘤光動力治療；到50歲時，能針對生物活性光敏劑寫出一本好書，總結在新型光敏劑開發領域的研究經驗，為后續研究光敏劑的同行提供理論指導。“希望我和團隊能成為生物活性光敏劑研究領域的領路人，我們的研究成果能在未來真正用到臨床的光動力治療中。”施雷雷對未來充滿了希望。