深耕祖國糧食產業 破解種業基因密碼
——記上海交通大學農業與生物學院教授陸鈺明

杜月嬌

陸鈺明

“一粒種子可以改變世界”，然而如何通過各種基因的組合，培育出更多優良種子呢？為了這一目標，多年來上海交通大學農業與生物學院教授陸鈺明就深耕在植物基因組編輯和種質資源大規模創制研究中，并通過積年累月的創新探索，取得了一系列成果，得到了領域同行的高度關注和認可。一場屬于21世紀的“綠色革命”正在以基因編輯技術為基礎，在農業生產中蔓延開來。

逐夢——興趣驅使的基因編輯探索

英國著名演化生物學家理查德·道金斯曾在《自私的基因》中說過：“生物體是基因創造的生存機器。生命短暫，基因不朽。”而正是因為基因的特殊性以及其自身具有的極大科研探索空間，使基因編輯成為生物醫學領域幾十年來最大的一場革命。而陸鈺明與基因編輯領域的結緣，還要追溯到其博士時期。

2012年，在武漢大學攻讀發育生物學博士學位的陸鈺明，就已經在植物細胞中開展了一系列基因編輯研究。“雖然博士期間我的主要研究方向是DNA修復，但是我十分關注基因編輯領域。”陸鈺明說。2012年8月，一項震驚基因編輯領域的消息傳來。美國加州大學伯克利分校的道納（Jennifer Doudna）博士和德國馬克斯·普朗克病原學研究所的夏龐蒂耶（Emmanuelle Charpentier）博士小組在《科學》（Science）雜志發文，揭示了“基因編輯”的過程。在看到這篇學術文章之后，陸鈺明更加深刻地洞察到了基因編輯領域的廣闊發展前景，今后在這一領域持續深耕的決心也愈加堅定。

在陸鈺明看來，只有修改基因組才能修改生命，這是從事育種等研究的終極解決方案，也是他從事基因編輯研究的初心。在這一目標的驅使下，陸鈺明于2013年10月來到了中國科學院上海生命科學研究院，師從朱健康院士正式投身到基因編輯與種質創新研究。

突破——創新突破基因編輯難題

育種技術為糧食產量提高和品質改良作出了巨大貢獻，其創新得益于遺傳學、分子生物學和基因組學的發展。神奇的“基因剪刀”如何實現品種改良？我國在基因編輯育種方面能否后來居上？在陸鈺明看來，這一切都要通過產業化進行驗證。自2014年9月起，我國掀起了“大眾創業”“萬眾創新”的浪潮。在全國上下產業化熱潮發展的大趨勢下，還在從事博士后研究的陸鈺明，決心前往江蘇等地，進行基因編輯的產業化探索。“幾十年來，我國農業發展相較于發達國家仍非常落后，有很多問題需要去研究、去解決。”他說。就這樣，一股蟄伏已久的熱情被喚醒了。

眾所周知，生物的性狀主要是由基因決定的，比如株型高矮、產量高低等。針對基因創制突變體庫能夠極大地促進基因功能的解析。水稻約有4萬個基因，是人體基因數量的1.7倍，建立完備的突變體庫需要大量的設備、專業人員和巨額資金支持。相較于高校而言，企業的科研連續性更強，執行效率也更高。為了帶動科研持續創新，陸鈺明決心組建企業團隊，利用基因編輯技術，打造水稻種質資源庫。在他的引領下，團隊首次創建了一種高通量種質精準創制體系，并通過7年多堅持不懈地努力，建立了覆蓋近2萬個基因、擁有近30萬份突變體的全球最大的水稻靶向敲除突變體庫。這一成果于2017年6月以封面故事發表于《分子植物》（Molecular Plant）。

科研探索，終有所得。近年來基因編輯技術聚焦于產業的源頭創新，帶領整個植物育種產業生態鏈走向了新的開端。然而，這一領域還有一項懸而未解的科研難題，始終困擾著領域內的科研工作者。一般來說，“基因敲除”“基因敲入”“基因替換”是基因編輯的3個層次，但到目前為止，CRISPR/Cas介導的植物基因組定點敲除技術只能在基因組特定位點產生隨機插入和刪除，精準的片段插入和替換的效率一直很低，極大地限制了其在植物研究和育種上的應用。為了攻克相關問題，陸鈺明領導團隊在2013—2018年的5年間，一直深耕在這一領域展開探索，但卻鮮有進展。功夫不負有心人，在馬斯克決策邏輯的影響下，陸鈺明決心從細胞的本質出發，創新性地引入醫學領域的核酸修飾理念，在植物上建立基于修飾片段的靶向敲入技術，將片段敲入效率從以前的約1%大幅提升至50%左右。“正所謂，量變會引起質變，將基因片段敲入效率提升至50%左右之后，可極大地保證研究的可行性。”陸鈺明說。

在此之后，陸鈺明和團隊又在相關成果基礎上，創建了一種全新的基因片段精準替換方法，稱之為“重復片段介導的同源重組（TR-HDR）”。運用這一策略，他成功在30多個基因位點上實現了片段替換和標簽蛋白的精準原位融合，效率可高達23%，遠超常規方法。通過這一研究，全面、高效地實現了植物基因組片段敲入和替換，相關成果于2020年12月發表在《自然生物技術》（Nature Biotechnology）上，一經發表便迅速地被多個實驗室成功應用，充分證實了其高度的可行性和廣泛的應用范圍。

21世紀初期，楊煥明院士作為中國代表，參與了人類基因組計劃，與團隊一起完成了“1%的測序組裝”任務。在此之后，國家投入了大量資源進行各類物種的大規模基因組研究，在核酸層面獲得了巨大的進展。但是作為生物體行使功能的主要分子，蛋白質的研究卻嚴重滯后。“事實上，核酸保存生物體信息，而蛋白質真正讓生物體發揮功能。”陸鈺明說。在這一背景下，陸鈺明引領團隊，結合其建立的高效片段敲入和替換技術，建立了高效的植物蛋白大規模原位標簽技術體系，并與中國科學院李家洋院士、韓斌院士和美國科學院朱健康院士、羅納德（Pamela Ronald）院士一起，提出了“水稻全基因組蛋白標簽計劃（RPTP）”，旨在通過國際合作，在全基因組范圍內為水稻每一蛋白編碼基因原位融合一個蛋白標簽。平臺的搭建，廣泛推動了植物研究由“功能基因”全面進入“功能蛋白”時代。相關成果于2020年12月發表于《分子植物》（Molecular Plant）。文章發表后，RPTP計劃已得到了國際范圍內諸多學者的響應和支持。

扎根——將研究立足祖國大地

科研工作者不能做“裱糊匠”，要真真正正將研究扎在土里。這是陸鈺明從事科研工作以來，一直堅守的研究信念。“我們從事農業育種研究，需要多從應用方面著眼，從實際考慮問題。科學問題的來源，一定要來自田間地頭，來自生產一線。”陸鈺明說。為了打破產業與實際應用之間的鴻溝，陸鈺明經常會下到鄉村中，去一些種糧大戶及種植企業中走訪，關注他們在生產、生活中遇到的實際問題，而在這一過程中，他也得到了很多啟示，并懂得了如何看待實際生產中的應用問題。正所謂“春江水暖鴨先知”，農業生產領域未來所面臨的主要問題是什么，陸鈺明始終有著清晰的認知，并將解決此類問題，列入了今后的研究規劃。

陸鈺明介紹道：氮素對農作物影響巨大，增加農作物氮素吸收和利用效率，可降低成本、保障產量、利于環境，同時有望提高作物蛋白含量，促進解決國家蛋白質短缺的糧食安全問題。在這一背景下，他決心領導團隊利用基因編輯技術來提高水稻跟玉米的氮肥利用效率。目前作為國家重點研發計劃青年項目的首席科學家，陸鈺明領導的水稻和玉米氮高效研究團隊，已經建立了完整的氮高效分子設計體系，并與基因編輯育種企業未米生物合作，以替代“大豆蛋白”為目標，積極培養氮高效和高蛋白優良品種。“我相信在我們的合作探索下，未來會產生更多變革性科研成果。”陸鈺明說。

“我想做一個我們國家自主的基因編輯育種體系，從底層的基因編輯工具，到基因的敲除、敲入與替換，再到基因的增強與減弱，最后落地育種，爭取貫通這一條線。”陸鈺明介紹道，“我們做基因編輯，要做有價值的研究，也要做能用得起來的研究。”目前，作為未米生物的科學顧問，他正以蛋白飼料等精深加工終端產品為導向，積極推動新一代自主精準育種體系的產業化落地。

科研工作者一定要具有廣闊的視野、遠大的理想，并敢于做嘗試。面向“通過育種創新，保障國家糧食安全”的最終目標，陸鈺明始終執著而又堅定。“對于自己所設立的目標，不管工程量多大，需要耗費多少精力，我都會全力將其完成。”他堅定地說。