磺酰亞胺酰胺類化合物的合成進展

王沈創，趙 寧

(陜西科技大學化學與化工學院，陜西 西安 710021)

磺胺類藥物(sulfonamides)是應用最早的一類化學合成抗菌藥，在治療感染性疾病中起著重要作用，用于臨床已有80余年[1]。在自然界中只發現有少數化合物含有磺胺官能團[2]。因此關于磺胺類化合物的分子設計和合成以及開拓在醫藥領域和其他領域的應用成為異常活躍的研究。相反，磺酰亞胺酰胺類(Sulfonimidamides)化合物，即磺胺的S=O鍵已被S=N雙鍵取代的一類化合物，在過去只受到較少關注。最近作為磺胺的電子等排體-磺酰亞胺酰胺已被提議作為磺胺的生物等排體，在藥物設計和發現領域代替磺胺用于優化先導化合物研究[3]。對磺酰亞胺酰胺類化合物(SIAs)

化學性質的研究主要

集中在三個方面：(1)sp2N原子化學性質[4]; (2) sp3N原子的化學性質[5]; (3)手性反應中的利用[6]。

圖1 磺胺和磺酰亞胺酰胺的結構Fig.1 Structure of sulfonamide and sulfonimidamide

在1960年代早期Levchenko等[7]首次報道了磺酰亞胺酰胺類化合物。氮原子取代一個氧原子不僅得到了一種新的化合物-磺酰亞胺酰胺，還產生一個手性硫原子，提供了在磺胺官能團周圍引入額外的結構多樣性(即取代基R5)的可能性(圖1)。有趣的是，當酰胺氮(sp3雜化)是一級或二級胺時，由于酰胺和亞酰胺基之間的質子交換，磺酰亞胺酰胺發生互變異構。互變異構體的相對穩定性取決于R5和R6中取代基的性質。實驗和理論研究都表明，當亞胺氮原子(sp2雜化)與一個共軛基團相連時，如“酰基”，即R5=COR時，互變異構體2比互變異構體2’更穩定。如果磺酰亞胺酰胺中取代基(R5/R6)是“酰基”這類共軛基團，可以簡化合成轉化和分析， 而且互變異構特征會對生物分子識別和催化產生影響，因為亞氨中的氮原子結合質子化不同狀態使得它既可以作為氫鍵供體又可作受體。

自20世紀60年代磺酰亞胺酰胺類化合物合成的開創性工作以來，這些硫衍生物的化學性質和應用研究長期未被重視。然而，這二十年來，在有機合成、生物化學以及材料科學領域的人們對這個官能團越來越感興趣。因此一些文章和專利已經發表，越來越多的研究正在報道圍繞這一部分。這篇綜述主要涵蓋了從早期到現在的合成工作[8]。

1 合成磺酰亞胺酰胺的常規方法

圖2 用于合成磺酰亞胺酰氯和SIAs的方法和試劑Fig.2 Methods and reagents for the synthesis of sulfonimidoyl chlorides and SIAs

圖3 原位合成磺酰亞胺酰胺Fig.3 One-pot preparation of SIAs starting from Ph3PCl2

2 新型合成磺酰亞胺酰胺的方法

2.1 亞磺酰胺氧化亞胺化

在最近的一項研究中，Lücking團隊[12]用一鍋法合成無保護的(叔)亞磺酰胺亞胺9。 把亞磺酰胺，氨基甲酸銨和二乙酸碘苯(DIB)在甲醇中室溫攪拌0.5～2 h(圖4)，可較好收率的得到(叔)亞磺酰胺亞胺9(如圖4所示)。此方法是參照了Bull和Luisi等的綜述[13-15]。在這些綜述里，作者們報告了直接將NH-和O-轉移給硫醇得到亞胺磺酰酯11和磺酰胺12。亞胺磺酰酯11中-OMe可以被嗎啉取代(圖5)，得到產物-磺酰亞胺酰胺13。由于反應條件溫和，使官能團耐受性和立體特異性都得到良好表現。盡管這個新方法僅限于(叔)磺酰亞胺酰胺，但的確是一種簡便有效的合成方法，也是近年來生命科學領域日益增長的興趣所在。

圖4 亞磺酰胺氧化亞胺化合成SIAsFig.4 Synthesis of SIAs via oxidative NH transfer process

圖5 芳香硫醇氧化亞胺化合成SIAsFig.5 Synthesis of SIAs via oxidative NH from Aromatic thiol

2.2 用(三苯甲基)亞硫酰亞胺合成亞磺酰胺亞胺

在最近的一篇文章中，威利斯和他的團隊披露了一種合成磺酰亞胺酰氯14b和亞磺酰胺亞胺的新途徑[16]。他們使用一種亞砜亞胺試劑-(三苯甲基)亞硫酰亞胺(TrNSO)作為起始原料，并用格氏試劑處理生成中間的14a，然后原位氧化氯化得到14b，隨后脫去保護基生成亞磺酰胺亞胺(SIAs)15(圖6)。

圖6 TrNSO合成SIAsFig.6 Synthesis of SIAs from TrNSO

2.3 用氟化硫交換(SuFEx)點擊化學合成亞磺酰胺亞胺

Sharpless等[17]利用氟化硫交換(SuFEx)點擊化學，通過中間產物磺酰亞胺酰氟16b和胺(圖7)的反應得到亞磺酰胺亞胺。四氟化亞硫16與胺反應得二氟磺酰亞胺16a，接著發生取代反應生成16b。 值得一提的是，磺酰亞胺氟化物作為形成亞磺酰胺亞胺的穩定中間體，最近成為材料科學應用中使用的含氟衍生物的重要來源。

圖7 通過“SuFEx”法合成SIAsFig.7 Synthesis of SIAs through “SuFEx” approach

3 結論與展望

本文對磺酰亞胺酰胺近年的合成方法進行了總結。歸納了3種常規方法以及亞磺酰胺氧化亞胺化，(三苯甲基)亞硫酰亞胺合成法，氟化硫交換(SuFEx)點擊化學合成法。關于磺酰亞胺酰胺官能團的基本化學性質的報道很少，主要是由于氨基和亞氨基以及手性S中心的反應差異而產生的復雜性、多樣性，以及結構的互變異構性。盡管對這一官能團的研究來得晚和慢，但目前正在分子科學的各個方面受到越來越多的關注。含有磺酰亞胺酰胺官能團的化合物開始被用作具有生物活性分子的設計元素。