PCSK9抑制劑對動脈粥樣硬化性心血管疾病有效性及安全性的meta分析

張 磊，婁海東，智 昱，亓樹瑩

(博鰲超級醫院 心內科，海南 瓊海 571437)

動脈粥樣硬化性心血管疾病(atherosclerotic cardiovascular disease，ASCVD)是當今最大的健康負擔之一。2017年全球疾病負擔數據分析顯示，低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol，LDL-C)水平升高是中國心血管病的第三大歸因危險因素，僅次于高血壓和高鈉飲食。數十年來，他汀都是降低LDL-C的一線治療，然而由于他汀不耐受或較高的基線LDL-C水平，導致LDL-C治療達標率較低。有研究顯示，我國ASCVD高危、極高危人群的LDL-C治療達標率分別為44.1%、26.9%[2]。前蛋白轉化酶枯草桿菌蛋白酶Kexin-9(proprotein convertase subtilisin/kexin type 9，PCSK9) 抑制劑為這些患者提供了一種新的療法。我國國家藥品監督管理局已批準兩種PCSK9單克隆抗體上市，為依洛尤單抗和阿利西尤單抗，通過每2周(或1月)皮下注射一次，以顯著降低LDL-C水平。Inclisiran是一種小干擾RNA類的藥物，歐盟委員會及美國食品藥品監督管理局已批準其上市，通過每半年皮下注射一次，以干擾PCSK9的轉錄，從而降低LDL-C水平。盡管這些新興的降脂藥物有很好的降脂效果，但上市時間較短，對ASCVD患者有效性及安全性仍然存在一定的不確定性。因此，我們通過已有的研究，對PCSK9抑制劑治療ASCVD患者的有效性及安全性進行meta分析，以期為臨床治療提供依據。

1 資料與方法

1.1文獻檢索 計算機檢索PubMed數據庫、Embase數據庫、Cochrane圖書館和臨床試驗注冊平臺Clinical Trails.gov，檢索年限從建庫至2022年5月。采用主題詞與自由詞相結合進行檢索，檢索詞包括“ASCVD”、“cardiovascular”、“coronary artery”“PCSK9 inhibitor”、“alirocumab”、“evolocumab”、“inclisiran”等。

1.2納入標準 納入標準：(1)隨機對照試驗；(2)人群為ASCVD患者或ASCVD等危癥患者(2型糖尿病、家族性高膽固醇血癥或經Framingham心血管危險評分10年心血管事件發生率≥20%)；(3)干預組給予PCSK9抑制劑；(4)有報告PCSK9抑制劑的有效性或安全性結果，有效性指標包括總膽固醇(total cholesterol，TC)、LDL-C、非高密度脂蛋白膽固醇(non-high density lipoprotein cholesterol，non-HDL-C)、載脂蛋白B(apolipoprotein B，Apo B)、脂蛋白a[lipoprotein (a)，Lp(a)]、甘油三酯(triglycerides，TG)、動脈粥樣硬化斑塊體積百分比(percent atheroma volume，PAV)、最小纖維帽厚度(fibrous cap thickness，FCT)和心血管結局指標。安全性指標包括：藥物不良反應。排除標準：(1)非臨床研究或I期臨床試驗；(2)不能獲取目標數據或全文的研究；(3)重復發表的文獻。

1.3文獻篩選與資料提取 由2名研究者獨立篩選文獻并提取研究數據，交叉核對，如果遇到分歧，則返回原文獻查找數據或咨詢第三方的意見達成一致。提取的數據包括：第一作者/研究名稱、發表年份、研究類型、樣本量、干預措施、隨訪時間、患者基線特征、血脂指標、臨床結局、不良事件等。

1.4文獻質量評價 根據Cochrane系統評價員手冊對納入研究進行偏倚風險評估，包括隨機方法、分配隱藏、盲法、數據完整性、選擇性報告及其他偏倚。按照評定結果劃分偏倚風險為低風險、高風險或不清楚。

1.5統計學方法 應用Review Manager 5.4軟件進行統計分析。通過固定或隨機效應模型計算相對危險度(relative risk，RR)、均數差(mean difference，MD)和95%置信區間( confidence interval，CI)。根據異質性檢驗的結果選擇統計模型，若異質性檢驗I2≤50%，則選用固定效應模型計算合并效應量；若異質性檢驗I2>50%，則選用隨機效應模型。P<0.05表示差異有統計學意義。

2 結 果

2.1文獻檢索結果 初步檢索出1 310篇文獻，去重后剩余669篇文獻，去除系統評價后剩余468篇，查閱研究的題目及摘要后，對其中的55篇文獻進行全文閱讀，根據納入、排除標準嚴格評價，最終共納入9篇RCT文獻[3-11]。

2.2納入研究特點 共納入10個研究，均為雙盲隨機對照研究，共計54 472例患者，其中干預組27 790例，對照組26 682例。其中5項研究為阿利西尤單抗[3-7]，3項研究為依洛尤單抗[8-10]，2項研究為Inclisiran[11]，所有患者均已服用可耐受最大劑量他汀，部分患者聯用依折麥布，隨訪時間為52周至2.8年不等，見表1。

表1 患者基線資料匯總

2.3納入研究的質量評價 納入的研究均為雙盲隨機對照研究，采用Cochrane手冊推薦的RCT偏倚風險評價工具進行評定，納入研究偏倚風險均較低，見圖1。

圖1 納入RCT的質量評價

2.4Meta分析結果

2.4.1對血脂的影響 與對照組相比，PCSK9抑制劑組LDL-C水平降低49.26%(95%CI：-54.00～-44.52，P<0.01)，見圖2。亞組分析顯示，在這3種PCSK9抑制劑中，Inclisiran較對照組LDL-C水平降低幅度最大，為55.53%(95%CI：-59.55～-51.52)；其次為依洛尤單抗，為52.88%(95%CI：-70.96～-34.80)；阿利西尤單抗為44.3%(95%CI：-52.66～-35.95)，差異均有統計學意義(P<0.01)。

圖2 LDL-C降低百分比森林圖

TC、non-HDL-C、AproB、Lp(a)、TG較對照組分別降低29.53%(95%CI：-35.40～-23.67，P<0.01)、42.58%(95%CI：-49.79～-35.37，P<0.01)、40.55%(95%CI：-47.62～-33.38，P<0.01)、22.34%(95%CI：-28.70～-15.98，P<0.01)、17.43%(95%CI：-19.92～-14.95，P<0.01)，見圖3～7。

圖3 TC降低百分比森林圖

圖4 Non-HDL-C降低百分比森林圖

圖5 AproB降低百分比森林圖

圖6 Lp(a)降低百分比森林圖

研究結果除TG均顯示了較高的異質性(I2= 90%～97%), 每次排除單一研究后對meta分析的結果沒有顯著影響。

2.4.2PAV及最小FCT變化 與對照組相比，PCSK9抑制劑組PAV降低1.1%(95%CI：-1.48～-0.73，P<0.01)，見圖8；最小FCT增加31.32%(95%CI：15.82～46.82，P<0.01)，見圖9。

圖8 PAV降低森林圖

圖9 最小FCT增加百分比森林圖

2.4.3對心血管結局的影響 注射PCSK9抑制劑并沒有降低心血管死亡風險(RR=0.97，95%CI：0.86～1.10)，與對照組相比，差異無統計學意義(P>0.05)，見圖10。但在降低心肌梗死風險(RR=0.73，95%CI：0.65～0.81)、冠狀動脈血運重建(RR=0.84，95%CI：0.78～0.89)和卒中風險(RR=0.78，95%CI：0.68～0.90)方面，PCSK9抑制劑組較對照組均降低，差異均有統計學意義(P<0.01)，見圖11～13。

圖10 心血管死亡風險森林圖

圖11 心肌梗死風險森林圖

圖12 冠狀動脈血運重建森林圖

圖13 卒中風險森林圖

2.4.4藥物不良反應 PCSK9抑制劑組與對照組嚴重不良反應發生率相似(RR=0.97，95%CI：0.95～1.00)，差異無統計學意義(P>0.05)。主要藥物不良反應為注射部位反應(RR=1.57，95%CI：1.40～1.76)，差異有統計學意義(P<0.01)。而肌痛(RR=1.07，95%CI：0.97～1.18)、神經認知反應(RR=1.00，95%CI：0.87～1.15)、新發糖尿病(RR=1.01，95%CI：0.95～1.08)、AST>3ULN(RR=0.94，95%CI：0.79～1.12)、AST>3ULN(RR=0.91，95%CI：0.74～1.11)、CK>3ULN或5UL或10ULN(RR=0.93，95%CI：0.78～1.12)發生率與對照組相比差異無統計學意義(P>0.05)，見表2。

表2 藥物不良反應meta分析

2.5敏感性分析 逐項排除單一研究，代表有效性和安全性的各個指標并未發生顯著性的改變，結果穩健。

2.6發表偏倚 采用Review Manager 5.4軟件繪制漏斗圖評估納入研究發表偏倚，漏斗圖顯示散點大致分布于中線兩側，提示不存在發表偏倚。

3 討 論

本meta分析納入10項RCTs，結果表明PCSK9抑制劑可使LDL-C水平降低49.26%，并同時顯著降低TC、non-HDL-C、Apo-B、Lp(a)、TG水平。一個納入45項RCTs的meta分析表明，依洛尤單抗和阿利西尤單抗均能夠顯著降低血脂水平，并可能對心血管預后產生有益的影響，具有滿意的安全性和耐受性，其中依洛尤單抗可使LDL-C降低53.99%，阿利西尤單抗可使LDL-C降低51.29%[12]。本研究亞組分析顯示，在降低LDL-C方面，依洛尤單抗優于阿利西尤單抗，這與最近發表的一項真實世界研究結果相同[13]。對他汀類藥物的依從性差與總死亡率顯著增加以及心血管疾病的發病率和死亡率的顯著增加相關[14]，而PCSK9單克隆抗體每2周注射一次、Inclisiran每半年注射一次，不僅能顯著降低LDL-C水平，而且增加了患者的依從性，可明顯提升LDL-C治療達標率，理論上來說可顯著改善患者心血管疾病預后。本meta分析結果顯示，PCSK9抑制劑可降低ASCVD患者的心肌梗死、冠狀動脈血運重建及卒中發生率，但未降低心血管死亡風險，這與1項關于依洛尤單抗及阿利西尤單抗療效及安全性的meta分析結論相似[15]。關于此項結果解讀，應持謹慎態度，尚需更多的人群及更久的隨訪時間來驗證此觀點。

大多數急性冠狀動脈綜合征發作是由于動脈粥樣硬化斑塊破裂引起的，而這些斑塊的特征是：(1)富含脂質和炎性物質；(2)由厚度<65 mm的纖維帽覆蓋[16]。HUYGENS研究[10]使用高強度他汀聯合依洛尤單抗及PACMAN-AMI研究[7]使用高強度他汀聯合阿利西尤單抗，治療1年后，與對照組相比，可以使最小FCT增加約2倍。GLAGOV研究[8]已證實，依洛尤單抗聯合他汀治療能夠顯著逆轉冠狀動脈斑塊，PAV消退了0.95%，而PACMAN-AMI研究中的阿利西尤單抗組的PAV 消退了2.13%，更加顯著。本meta分析中，PCSK9單克隆抗體可以使PAV消退1.1%，最小FCT增加31.32%。因此，急性冠狀動脈綜合征患者在高強度他汀基礎上，早期聯合PCSK9單克隆抗體，可以使斑塊體積縮小，并能增加纖維帽厚度。

在安全性方面，PCSK9抑制劑組嚴重不良反應事件(serious adverse events，SAEs)發生率與對照組相比，差異無統計學意義。臨床上比較關注的肌痛、神經認知反應、新發糖尿病、轉氨酶升高、肌酸激酶升高方面，PCSK9抑制劑組與對照組發生率差異無統計學意義。當LDL-C降至足夠低時(<20 mg/dl)，安全性良好，未導致神經認知功能下降[17]。而主要的不良反應為注射部位反應，PCSK9抑制劑組發生率較高，差異有統計學意義，注射部位的不良反應均較短暫，反應程度輕至中度，消退后無后遺癥。

本研究存在一定局限性：(1)血脂指標結果異質性較高，考慮與基線血脂水平存在差異、背景治療的多樣性、終點指標的隨訪時間長短不等有關，進行敏感性分析后，結果未發生翻轉；(2)納入人群主要以歐美人群為主，且納入的依洛尤單抗和Inclisiran的研究較少；(3)不同研究納入標準不一樣，可能會使結果發生偏倚。

綜上所述，PCSK9抑制劑可顯著降低ASCVD患者LDL-C、non-HDL-C、AproB、Lp(a)、TG水平，安全性良好。但仍需更大患者群體、更長隨訪時長、不同種族的臨床試驗來評估對心血管事件的改善及遠期預后。