真實世界中通絡化痰膠囊治療腦梗死恢復期痰瘀阻絡證療效的多因素分析

張丹丹， 韓振蘊， 秦紹林， 馬克信， 范吉平， 富 蘇△

(1.北京中醫藥大學東直門醫院， 北京 100700； 2.北京中醫藥大學深圳醫院， 深圳 518115；3.中國中醫科學院眼科醫院， 北京 100040)

腦卒中是對人類生命和健康危害極大的常見病。全球疾病負擔研究(global burden of disease study, GBD)數據顯示，腦卒中是我國成人致死致殘的首位病因[1]。缺血性腦卒中是最常見的腦卒中類型，約占全部腦卒中的60%～80%。因溶栓時間窗短且禁忌癥多、血管內介入治療門檻高等原因，絕大多數缺血性腦卒中患者錯過最佳治療時間而遺留不同程度的神經功能缺損[2，3]。目前西醫學對于腦梗死恢復期的治療以改善腦循環和應用腦保護劑為主[4]，而中醫藥治療腦梗死恢復期有著多途徑多靶點的獨特優勢，可以有效改善患者神經功能缺損并提高患者生活質量[5]。通絡化痰膠囊組方為熊膽粉、天麻、三七、丹參、天竺黃、大黃(酒制)6味藥材，具有活血通絡、化痰息風的功效。國家重大科技專項 (“863”計劃 )資助下的III期臨床結果顯示，通絡化痰膠囊治療腦梗死恢復期痰瘀阻絡證，可以較好地減少神經功能缺損癥狀及改善中醫證候[6]。本研究旨在通過Ⅳ期臨床研究，進一步觀察真實診療環境下通絡化痰膠囊臨床應用的療效及影響因素，以期指導臨床合理用藥及為中醫藥治療腦梗死恢復期提供證據支持。本研究通過中國中醫科學院西苑醫院醫學倫理委員會批準(批號為2013XL045-7)。

1 資料與方法

1.1 病例來源

病例來源于2012年1月至2016年12月5年間于全國34家二級甲等以上的西醫、中醫、中西醫結合醫院(中國中醫科學院西苑醫院、上海交通大學醫學院附屬第三人民醫院、北京中醫藥大學東直門醫院、上海市閔行區中心醫院等)納入的2169例腦梗死恢復期痰瘀阻絡證患者。

1.2 診斷標準

1.2.1 西醫腦梗死診斷標準 參照中華神經科學會《各類腦血管疾病診斷要點》關于動脈粥樣硬化性血栓性腦梗塞的診斷標準[7]：(1)常于安靜狀態下發病；(2)大多數發病時無明顯頭痛和嘔吐；(3)發病較緩慢，多逐漸進展或呈階段性進行，多與腦動脈粥樣硬化有關也可見于動脈炎、血液病等；(4)一般發病后1-2 d內意識清楚或輕度障礙；(5)有頸內動脈系統和(或)椎-基底動脈系統癥狀和體征；(6)應做CT或MRI檢查；(7)腰穿腦脊液一般不應含血。

1.2.2 中醫中風病中經絡診斷標準 參照國家中醫藥管理局腦病急癥協作組《中風病診斷與療效評定標準》[8]。主癥：半身不遂、言語謇澀或不語、偏身感覺異常、口舌歪斜；次癥：頭痛、眩暈、瞳神變化、飲水發嗆、目偏不瞬、共濟失調；急性起病，發病前多有誘因，常有先兆癥狀；發病年齡多在40歲以上。具有主癥2個以上或1個主癥、2個次癥，結合起病、誘因、先兆癥狀和年齡即可確診；不具備上述條件，結合影像學檢查結果亦可確診。

1.2.3 中風病痰瘀阻絡證診斷標準 參照《中風病辨證診斷標準(試行)》[9]制定：主癥：半身不遂，口舌歪斜，舌強語謇或不語，偏身麻木或感覺減退或消失；次癥：頭暈目眩，痰多而黏，唇甲色暗；舌脈：舌質暗或有瘀點瘀斑，苔厚膩，脈弦滑或澀。在中風病中經絡診斷成立的基礎上，兼見以上2項主癥、2項次癥，并參考舌脈即可確診。

1.3 納入標準

符合西醫學腦梗死、中醫中風病中經絡、辨證屬痰瘀阻絡證診斷標準；發病在2周-6個月以內；美國國立衛生研究院卒中量表(national institute of health stroke scale, NIHHSS)評分在4-22分之間；中醫證候分級評分[9]≥6分；患者或其家屬簽署知情同意書。

1.4 排除標準

發病小于2周或大于6個月；NIHSS評分小于4分或大于22分；不符合中醫痰瘀阻絡證辨證標準；近1個月內參加過其他干預性臨床試驗。

1.5 研究方法

本研究為開放式、多中心、前瞻性、真實世界IV期臨床研究。通過前瞻性隊列研究的方法，結合真實世界研究的概念，采用醫院注冊登記的形式，凡是符合入選標準使用通絡化痰膠囊的患者均作為入選對象，一旦病人開始入選，要求必須連續入選，直至完成預先設定的病例數。對研究對象不進行事先分組，記錄在真實診療環境下應用通絡化痰膠囊的療效，直至觀察截止日期。本研究由具有臨床試驗的專業特長、資格和能力的研究者組成，試驗前對研究者進行研究方案培訓，保證研究者熟知藥物臨床試驗質量管理規范要求，對癥狀體征量化標準進行一致性檢驗后進行病例報告表數據的錄入；制定臨床監查員核查制度，保證試驗數據記錄與報告真實、準確、完整無誤。

1.6 治療方法

患者服用的通絡化痰膠囊(國藥準字Z20100045)，由山東沃華醫藥科技股份有限公司生產。通絡化痰膠囊每次3粒(10 mg/粒)，每日3次，口服4周。合并用藥患者根據病情應用抗血小板聚集、降壓、降脂、降糖等西藥，觀察期間使用藥物原則上保持不變；停止使用其他活血通絡、息風化痰類中藥。

1.7 觀察指標

1.7.1 一般資料 包括年齡、性別、工作性質、文化程度、病史、治療史、合并疾病等。

1.7.2 NIHSS評分 由研究者在治療前后對研究對象進行NIHSS評分，分值越高提示神經功能缺損程度越高。NIHSS評分療效判定標準[10]。基本痊愈: NIHSS評分減少率 90%-100% ，病殘程度評價為 0 級；顯著進步: NIHSS評分減少率 46%-89%，病殘程度評價為 1-3 級；進步: NIHSS評分減少率 18%～45% ；無變化: NIHSS評分減少或增加率<18% ；惡化: NIHSS評分增加率≥18%；死亡。

1.7.3 改良Rankin評分 由研究者在治療前后對患者進行改良Rankin評分，分值越高表示殘疾程度越嚴重。改良Rankin評分療效評價標準。有效：改良Rankin量表總分減少50%及以上；改良Rankin量表總分下降至0-1分者認為有效達標；無效：改良Rankin量表總分減少小于50%。

1.7.4 中醫證候評分 由研究者在治療前后對患者進行中醫證候評分。中醫證候療效判定標準[9]。臨床痊愈：臨床癥狀、體征消失或基本消失，中醫癥狀評分減少率≥95% ；顯效：臨床癥狀、體征明顯改善，中醫癥狀評分減少率≥70% 且<95%；有效：臨床癥狀、體征均有好轉，中醫癥狀評分減少率≥30%且<70%；無效：臨床癥狀、體征無明顯改善甚或加重，中醫癥狀評分減少率<30%。

1.8 數據管理

數據錄入與管理由統計單位數據管理員負責，研究者確認觀察表完成并提交后觀察表將被鎖定，不允許更改；數據保證可溯源性并使用源數據現場核查和計算機自動核查機制，保證電子病例報告表數據與研究病歷等源數據的一致性。

1.9 統計學方法

2 結果

2.1 患者入選基本情況

表1示，34家臨床研究中心共計納入2169例患者，均符合入組條件，入組符合率為100%。2169例患者完成基線調查，且全部完成隨訪。

表1 患者基本資料比較(2169例)

2.2 患者治療前后NIHSS評分、改良Rankin評分和中醫證候評分

表2示，患者服用通絡化痰膠囊治療4周后NIHSS評分、改良Rankin評分、中醫證候評分均較治療前下降(P<0.01)。治療后NIHSS總有效率84.09%，其中基本痊愈12例(0.55%)，顯著進步1193例(55.00%)，進步619例(28.54%)，無變化339例(15.63%)，惡化6例(0.28%)，死亡0例；治療后改良Rankin量表評分有效817例(37.67%)，有效達標1187例(54.73%)；治療后中醫證候療效總有效率1757例(81.01%)，其中臨床痊愈6例(0.28%)，顯效97例(4.47%)，有效1654例(76.26%)，無效412例(18.99%)。

表2 患者治療前后NIHSS評分、中醫證候評分及改良Rankin評分比例(2169例)

2.3 NIHSS評分改善的影響因素

表3示，將患者性別、年齡、工作性質、文化程度、合并疾病數量、合并用藥數量、基線NHISS評分以及發病后開始服藥時間作為自變量，用藥前后NIHSS評分差作為因變量進行一般線性回歸分析。結果顯示，NIHSS評分改善與年齡(系數=-0.04，P<0.001)、合并疾病數量(系數=-0.10，P=0.047)、基線期NIHSS評分(系數=-0.52，P<0.001)以及發病后開始服藥時間(系數=-0.10，P=0.045)呈負相關，與性別(系數=0.03，P=0.660)、工作性質(系數=0.01，P=0.891)、文化程度(系數=0.05，P=0.541)及合并用藥數量(系數=0.02，P=0.568)無相關性。

表3 NIHSS評分改善的影響因素(2169例)

2.4 改良Rankin評分改善的影響因素

表4示，將患者性別、年齡、合并疾病數量、合并用藥數量、基線改良Rankin評分以及發病后開始服藥時間作為自變量，用藥前后改良Rankin評分差作為因變量進行一般線性回歸分析。結果顯示，治療后Rankin評分改善與年齡(系數=-0.01，P<0.001)、基線期Rankin評分(系數=-0.33，P<0.001)以及發病后開始服藥時間(系數=-0.14，P=0.040)呈負相關，與性別(系數=0.02，P=0.534)、工作性質(系數=-0.03，P=0.249)、文化程度(系數=0.06，P=0.077)、合并疾病數量(系數=0.01，P=0.565)及合并用藥數量(系數=-0.01，P=0.260)無相關性(見表4)。

表4 改良Rankin評分改善的影響因素(2169例)

2.5 中醫證候評分改善的影響因素

表5示，將患者性別、年齡、工作性質、文化程度、合并疾病數量、合并用藥數量、基線中醫證候評分以及發病后開始服藥時間作為自變量，用藥前后中醫證候評分差作為因變量進行一般線性回歸分析。結果顯示，治療后中醫證候評分改善與年齡(系數=-0.04，P<0.001)、合并疾病數量(系數=-0.14，P=0.029)、基線期中醫證候評分(系數=-0.54，P<0.001)以及發病后開始服藥時間(系數=-0.12，P=0.048)呈負相關，與性別(系數=0.05，P=0.547)、工作性質(系數=-0.03，P=0.772)、文化程度(系數=0.11，P=0.286)及合并用藥數量(系數=0.03，P=0.429)無相關性。

表5 中醫證候評分改善的影響因素(2169例)

2.6 合并疾病種類對NIHSS評分療效的影響

表6示，分別將是否合并高血壓、糖尿病、冠心病和高脂血癥(合并疾病=1，不合并疾病=0)等作為自變量，NIHSS評分療效(有效=0，無效=1)作為因變量進行多因素二元logistics回歸分析。結果顯示，合并高血壓(OR=4.720，95%CI 3.513-6.341，P=0.000)、高脂血癥(OR=2.234，95%CI 1.234-4.047，P=0.008)、冠心病(OR=2.601，95%CI 1.530-4.421，P=0.000)影響NIHSS評分療效，而合并糖尿病(OR=1.338，95%CI 0.908-1.971，P=0.141)對NIHSS評分療效無影響。

表6 合并疾病種類對NIHSS評分療效影響(2169例)

2.7 合并疾病種類對改良Rankin評分療效的影響

表7示，分別將是否合并高血壓、糖尿病、冠心病和高脂血癥(合并疾病=1，不合并疾病=0)等作為自變量，改良Rankin評分減少50%及以上者(有效=0，無效=1)作為因變量進行多因素二元logistics回歸分析。結果顯示，合并高血壓(OR=2.898，95%CI 2.144-3.917，P=0.000)、冠心病(OR=3.625，95%CI 1.516-8.673，P=0.004)影響改良Rankin評分療效，而合并糖尿病(OR=1.042，95%CI 0.677-1.603，P=0.851)、高脂血癥(OR=2.245，95%CI 0.976-5.161，P=0.057)對改良Rankin評分療效無影響。

表7 合并疾病種類對改良Rankin評分療效影響(2169例)

2.8 合并疾病種類對中醫證候療效的影響

表8示，分別將是否合并高血壓、糖尿病、冠心病和高脂血癥(合并疾病=1，不合并疾病=0)等作為自變量，中醫證候療效(有效=0，無效=1)作為因變量進行多因素二元logistics回歸分析。結果顯示，合并高血壓(OR=1.148，95%CI 0.503-2.618，P=0.744)、高脂血癥(OR=0.597，95%CI 0.033-10.780，P=0.727)、冠心病(OR=0.574，95%CI 0.101-3.261，P=0.531)、糖尿病(OR=1.709，95%CI 0.553-5.277，P=0.352)對中醫證候療效無影響。

表8 合并疾病種類對中醫證候療效影響(2169例)

3 討論

缺血性腦卒中是一種高發病率、高復發率和高致殘率的疾病。我國發病率由 2005 年117 /10 萬升高至 2019 年145 /10 萬，1年內復發率為5.59%[1]。缺血性腦卒中病例中僅有少數患者能完全恢復，而絕大多數患者殘留有不同程度的功能障礙，主要表現為肢體功能障礙、失語、口眼歪斜、吞咽困難、思維遲鈍、記憶減退、心理障礙及人格變性等。腦梗死恢復期的治療對于神經功能的恢復及減少復發有著重要意義。缺血性腦卒中屬于中醫學“中風病”范疇，其病因病機為正氣虧虛，飲食、情志、勞倦內傷等引起氣血逆亂，產生風、火、痰、瘀導致腦脈痹阻。中醫藥對腦梗死恢復期有著較好的臨床療效。近年來開展的臨床研究證實，中醫藥對缺血后腦組織具有神經保護作用，可改善患者的神經功能缺損，提高患者生活質量。通絡化痰膠囊源于王永炎院士所創立的“毒損腦絡”理論，認為中風后痰、熱、瘀等病理產物郁積成邪，進一步造成腦絡受損，故而應以解毒通絡化痰為法指導臨床治療[11]。通絡化痰膠囊由熊膽粉、天麻、三七、丹參、天竺黃、大黃(酒制)6味藥材組成，君藥熊膽粉清熱解毒用以祛除瘀阻腦絡之毒邪；臣藥天麻息風化痰,三七活血通脈，兩藥共同助熊膽粉祛毒邪使腦之脈絡通暢；佐藥丹參活血化瘀，助三七化瘀通脈之力；佐藥天竺黃清熱化痰，助天麻化痰祛濁之力；使藥大黃(酒制)瀉熱毒、行瘀血、除痰實，諸藥合用共奏活血通絡、化痰息風之效，適用于中風病中經絡恢復期痰瘀阻絡證，癥見半身不遂、口舌歪斜、舌強言蹇或不語、偏身麻木、痰多而黏、唇甲色暗等。

臨床前動物實驗證明，通絡化痰膠囊可通過抑制缺血性腦卒中大鼠腦組織缺血半暗帶神經細胞凋亡，抑制膠質瘢痕形成，促進神經軸突再生修復缺血損傷腦區神經元的功能和代謝[12-14]；并可通過抑制腦組織炎癥反應，激活內源性神經保護機制，抑制神經細胞凋亡，減輕腦缺血-再灌注損傷大鼠的腦組織損傷[15-17]。研究團隊前期通過對通絡化痰膠囊中君藥熊膽粉的藥效學研究發現，熊膽粉可通過參與缺血半暗帶皮層神經細胞凋亡的線粒體途徑，促進腦缺血損傷大鼠神經功能的恢復,減輕腦組織病理損害[18，19]；細胞水平層面，熊膽粉可抑制H2O2誘導的PC12細胞凋亡,其機制可能與抑制細胞凋亡線粒體途徑中凋亡相關蛋白細胞色素C(cytochrome c, CytC)和半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-3(cystein-asparate protease-3，Caspase-3)的表達有關[20]。

真實世界研究是指在真實的臨床實踐過程中，收集相關數據，運用流行病學、衛生統計學、信息科學等方法和技術，探索干預措施對現實環境中患者生活質量、生存時間等指標影響的評價方法[21]。真實世界研究打破了隨機對照試驗對受試者納入的局限性，覆蓋更廣大的受試人群，減少了選擇性偏倚，很好地滿足了現代衛生決策及臨床實踐對藥物及新型設備評價的要求。有學者指出，真實世界研究是開展上市后中藥臨床再評價研究的一種新理念[22]。

NIHSS評分是神經功能缺損程度評分，用來評估神經系統功能狀態；改良Rankin評分是用來衡量患者腦卒中后的殘障程度，考察患者獨立生活、回歸社會的能力。本研究結果顯示，腦梗塞恢復期痰瘀阻絡證患者服用通絡化痰膠囊4周后，NIHSS評分和改良Rankin評分均較治療前下降，說明通絡化痰可改善腦梗死恢復期患者的神經功能和殘障程度。多因素分析結果顯示，患者年齡、基線期疾病嚴重程度和開始用藥時間可影響通絡化痰膠囊改善NIHSS評分和改良Rankin評分的療效，合并疾病數量可影響通絡化痰膠囊改善NIHSS評分的療效，提示年齡、基線期疾病嚴重程度和合并疾病數量是影響預后的危險因素；而越早干預用藥越能提早修復與改善神經元的代謝和功能，提示及早干預對改善預后有積極的意義。《中國腦血管病一級預防指南》[23]指出，高血壓是腦梗死最重要的危險因素，高脂血癥、糖尿病和冠心病均是腦梗死的危險因素。本研究在合并疾病數量的基礎上，進一步就合并疾病種類對通絡化痰膠囊療效的影響進行了分析，結果顯示合并高血壓、高脂血癥和冠心病對通過化痰膠囊改善神經功能有負向作用，高血壓和冠心病對通絡化痰膠囊改善殘障程度有負向作用。以上結果提示，積極的控制患者的血壓、血脂和改善冠脈動脈粥樣硬化，同時應用通絡化痰膠囊對患者的神經功能恢復和殘障程度的康復有著積極的意義。研究顯示，合并糖尿病不會影響通絡化痰膠囊的療效，筆者認為與通絡化痰膠囊功效為活血化痰通絡的機制相關。中醫證候方面，應用通絡化痰膠囊4周后，腦梗塞恢復期痰瘀阻絡證患者中醫證候評分較治療前下降，證明通絡化痰膠囊通過活血、化痰、解毒、通絡祛除了中風后痰、瘀、毒等病理產物，阻斷了毒邪對腦絡的損傷，改善了患者的中醫癥狀和預后，符合中風病痰瘀阻絡證的中醫證候要點和“毒損腦絡”的理論基礎。中醫證候療效的多因素分析顯示，患者年齡、疾病嚴重程度、合并疾病種類和開始用藥時間可影響中醫證候療效，均提示對于年齡大、全身狀況差、病情重的患者，可提早用藥及延長用藥療程以提高療效。

綜上，本研究展示了真實診療環境下通絡化痰膠囊治療腦梗死恢復期痰瘀阻絡證的療效及其影響因素，為臨床規范合理用藥提供了依據。但本研究尚存在局限性，由于沒有對患者進行隨機分組和對治療過程進行控制，混雜因素如疾病自然病程、合并用藥及其他未知干預等干擾會對臨床結局產生影響。