繼發性甲狀旁腺功能亢進癥合并甲狀腺乳頭狀癌患者的臨床特征

陳博婕，史 苑，尹新璐，費夢嘉，王家東，徐雅男

繼發性甲狀旁腺功能亢進癥（secondary hyperparathyroidism，sHPT）是由慢性腎衰、腸吸收不良和維生素D 缺乏或抵抗等疾病導致的長期鈣磷代謝紊亂所引起的常見并發癥[1]。大部分終末期腎病（end-stage renal disease，ESRD）患者均存在甲狀旁腺激素（parathyroid hormone，PTH）水平的升高[1]。研究表明，ESRD 患者的惡性腫瘤發病率高于正常人群，這與ESRD 患者DNA 修復異常、透析過程中細胞因子的釋放、免疫缺陷以及腎衰導致促癌物質無法充分消除等因素有關[2]。

甲狀腺癌是內分泌系統中最常見的惡性腫瘤[3]。據統計，2015 年中國甲狀腺癌發病率約為9.61/100 萬人[4]，其中甲狀腺乳頭狀癌（papillary thyroid carcinoma，PTC）約占85%，是最常見的類型[5]。ESRD 患者多發的惡性腫瘤類型中就包括甲狀腺癌[6]。有研究資料顯示，ESRD 患者中的PTC 發病率約為1.65/1 000 人年，是普通人群的10 倍[6]。目前，有關sHPT 與甲狀腺癌尤其是sHPT 與PTC 之間關系的研究還較少，并且在中國人群中尚未開展大規模的高質量臨床研究。

本研究收集2017 年4 月—2020 年12 月 在上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院頭頸外科因sHPT 接受手術治療的患者的資料，根據術后病理分為sHPT 不伴PTC 組與sHPT 伴PTC 組，比較sHPT 伴PTC 組與單純PTC 組之間臨床特征的差異，探討sHPT 與PTC 之間的關聯及其臨床特征。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

1.1.1 病例選擇標準

病例納入標準：（1）因sHPT 首次接受手術治療；（2）手術術式為甲狀旁腺全切加自體移植（total parathyroidectomy with autotransplantation，tPTx+AT）合并甲狀腺癌根治術；（3）有術前及術后血清PTH 以及血鈣和血磷的資料；（4）術后病理證實為甲狀旁腺增生或腺瘤以及PTC。

病例排除標準：（1）非首次手術；（2）伴發其他惡性腫瘤；（3）有腎移植史；（4）特殊病理類型PTC。

1.1.2 一般資料

收集2017 年4 月—2020 年12 月在上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院頭頸外科因sHPT接受手術治療的219 例患者，其中男性102 例、女性117 例；平均年齡為（53.31±11.51）歲。sHPT 的手術指征為頸部超聲或99mTc-MIBI 甲狀旁腺顯像提示甲狀旁腺明顯增生且包括以下情況：（1）持續性全段PTH（iPTH）水平高于800 pg/mL；（2）經內科治療后，血鈣水平仍高于2.55 mmol/L（正常值：2.11～2.55 mmol/L）；（3）診斷為腎性骨營養不良；（4）不符合（2）或（3）的情況，但是患者因骨痛和皮膚瘙癢等癥狀而有強烈的手術意愿[7-8]。根據年齡、性別和體質指數，選擇同時期因甲狀腺結節或甲狀腺惡性腫瘤接受住院治療的50 例PTC 患者，設為單純PTC 組。

1.1.3 評估標準

收集患者的透析類型和時長以及是否有骨痛或皮膚瘙癢等癥狀的臨床資料，部分的術前實驗室檢查數據來源于入院病史，病理診斷依據術中冰凍病理診斷結果結合術后石蠟病理診斷結果。體質指數≤18.5 為低體質指數，體質指數≥24.0為高體質指數[9]。術前血清PTH 水平＞800 pg/mL 為術前高PTH。術前血鈣水平＞2.55 mmol/L為術前高血鈣。

1.1.4 手術方案

全身麻醉后，甲狀旁腺手術采用tPTx +AT，將30～50 mg 非結節狀增生的甲狀旁腺組織埋入前臂。對于伴有甲狀腺結節的患者，如果術中冰凍病理診斷提示PTC，則行患側腺葉全切除+患側Ⅵ區淋巴結清掃術；如果中冰凍病理診斷提示甲狀腺良性腫瘤，則行患側腺葉次全切除術；如果術前CT 檢查或穿刺提示頸側區淋巴結轉移，則同時行Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ區淋巴結清掃術。

1.2 統計學方法

應用SPSS 20.0 軟件進行統計學分析。計數資料以n（%）表示，計量資料以或中位數（范圍）表示。符合正態分布的計量資料，根據需要采用t檢驗或配對t檢驗；不符合正態分布的計量資料，根據需要采用非參數檢驗。計數資料的比較采用χ2檢驗或Fisher 確切概率法。二分類變量與因變量之間的關系采用logistic 回歸分析。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 sHPT 患者的臨床特征

2017 年4 月—2020 年12 月在上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院頭頸外科因sHPT 接受手術治療的219 例患者，其中男性102 例、女性117 例；平均年齡為（53.31±11.51）歲；中位體質指數 為22.49（范圍：20.95～24.38）；138 例接受血液透析，81 例接受腹膜透析，平均透析時長為（6.04±4.53）年；101 例有骨痛，36 例有皮膚瘙癢，22 例同時有骨痛和皮膚瘙癢；術前血清PTH 水平為（1 680.76±683.58）pg/mL ；80 例接受甲狀腺聯合切除，其中65 例為甲狀腺良性腫瘤、15 例為PTC。219 例sHPT 患者的臨床資料見表1。

表1 219 例sHPT 患者的臨床特征Table 1 The features of 219 patients with sHPT

2.2 sHPT 伴PTC 與sHPT 不伴PTC 患者臨床特征的比較

根據術后病理分為sHPT 不伴PTC 組（204例）與sHPT 伴PTC 組（15 例）。2 組術前血清促甲狀腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）（P＝0.021）、甲狀腺球蛋白（thyroglobulin，Tg）（P＝0.008）、PTH（P＝0.002）、鈣（P＝0.031）、磷（P＝0.026）、25(OH)D（P＝0.027）和 堿性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）（P＝0.009）水平的差異均有統計學意義（表2）。

表2 sHPT 伴與不伴PTC 患者臨床特征的比較Table 2 The comparison of clinical features between sHPT patients with or without PTC

將透析類型、高體質指數以及術前血清TSH、Tg、降鈣素、PTH、鈣、磷和25（OH）D水平等指標納入二元logistic 回歸分析，結果顯示腹膜透析[比值比：45.213（95%置信區間：1.501～28.648）]、血清鈣水平較高[比值比：45.213（95% 置信區間：1.978～1 033.738）]、血清降鈣素水平較低[比值比：0.817（95%置信區間：0.693～0.963）]和血清TSH 水平較低[比值比：0.474（95% 置信區間：0.247～0.912）]是sHPT 伴PTC 的危險因素。

2.3 sHPT 伴PTC 與單純PTC 患者臨床特征的比較

sHPT 伴PTC 患者15 例，其中男性7 例、女性8 例；平均年齡為（54.80±12.41）歲；腫瘤最大徑為（0.41±0.22）cm；腫瘤組織伴淋巴細胞浸潤2 例；雙側甲狀腺均有癌灶6 例；多發癌灶（包括雙側癌以及單側多發癌灶）7 例；Ⅵ區淋巴結轉移10 例；雙側全切+雙側中央區淋巴結清掃6 例（雙側癌），患側全切+患側中央區淋巴結清掃+對側次全切3 例（單側癌伴對側良性結節），患側全切+中央區淋巴結清掃6 例（包括單側單發癌灶和單側多發癌灶）。

與單純PTC 患者相比，sHPT 伴PTC 患者的甲狀腺功能略減退（FT3：P＝0.006；FT4：P＝0.008）、血清Tg 和降鈣素水平更高（Tg：P＜0.001；降鈣素：P＜0.001）、血清25（OH）D 水平更低（P＜0.001）、血清ALP 水平更高（P＜0.001）以及雙側癌灶（P＝0.024）、多發癌灶（P＝0.020）和VI 區淋巴結轉移（P＝0.043）更多（表3）。

表3 sHPT 伴PTC 患者與單純PTC 患者臨床特征的比較Table 3 The comparisons of clinical features between sHPT patients with PTC and patients with PTC

此外，2組患者的淋巴細胞絕對計數（P＜0.001）、中性粒細胞與淋巴細胞計數比值（neutrophil to lymphocyte ratio，NLR）（P＝0.006）、血紅蛋白濃度（P＜0.001）、血小板計數（P＝0.034）和纖維蛋白原濃度（P＝0.017）的差異均有統計學意義。

3 討論

近年來，世界范圍內慢性腎病（chronic kidney disease，CKD）和ESRD 患者的人數均有所增加，其中約30%的患者會發生sHPT[10]。sHPT 的主要臨床癥狀包括骨痛、皮膚瘙癢和骨骼畸形，患者多有多發骨折史[1]。此外，sHPT亦是ESRD 患者發生心血管事件的獨立危險因素[1,10]，由此可見治療sHPT 對于改善ESRD 患者的生活質量、減少不良事件以及提高生存率均有重要作用。目前，sHPT 的治療方法包括藥物治療和手術干預，常用藥物包括活性維生素D 制劑和鈣敏感受體激動劑等[11]。對于藥物治療無法控制的sHPT 患者，則建議手術治療。手術指征：（1）臨床癥狀明顯，嚴重影響生活質量；（2）藥物抵抗或藥物治療無效；（3）持續性iPTH 水平＞800 pg/mL（15～65 pg/mL）；（4）頸部超聲檢查提示甲狀旁腺體積增大或99mTc-MIBI 顯示高密度影；（5）其他治療或干預手段無效。手術禁忌證：因各種原因無法耐受頸部手術（如嚴重的骨骼畸形、嚴重的凝血功能障礙或全身疾病不能耐受麻醉等）[8,12]。目前普遍采用的手術方式主要包括甲狀旁腺部分切除術和甲狀旁腺全部切除伴或不伴自體移植術[8,12]。

多項研究指出，ESRD 患者的惡性腫瘤（如腎癌、膀胱癌和甲狀腺癌等）的發病率高于正常人群[1,2,6]，其中sHPT 患者罹患甲狀腺惡性腫瘤的風險更高[13-14]。LIN 等[6]開展的回顧性隊列研究發現，在中國的ESRD 患者中，伴有sHPT 的患者的甲狀腺腫瘤發生風險較血清PTH 水平未升高的患者高出10.2 倍[6]。sHPT 引發甲狀腺惡性腫瘤的具體病理生理機制，目前尚無定論。基于本研究的結果，推測如下機制。（1）血清PTH水平升高會干擾多形核白細胞的功能，從而影響B 細胞和T 細胞的代謝及功能，導致免疫缺陷，促進腫瘤發生[15]。本研究發現sHPT 伴PTC 患者的NLR 高于單純PTC 患者，其他研究也有類似的發現。NLR 升高意味著患者發生惡性腫瘤的風險更高，這與全身炎癥反應促進腫瘤微環境的形成有關[16]。（2）本研究發現，sHPT 伴PTC患者的血清鈣水平較單純sHPT 患者及單純PTC患者的更高，而過高的血清鈣水平可以通過激活鉀通道而使細胞內鈣離子濃度增加，進一步影響細胞增殖、細胞凋亡、腫瘤轉移及侵襲以及新生血管形成[17]。（3）本研究發現，sHPT 伴PTC 患者的血清25(OH)D 水平明顯低于其他2 組患者，而維生素D 具有抑制細胞增殖[18-19]、減輕自身免疫炎癥反應[20]以及促進細胞分化和凋亡的作用[21]，這可能是導致sHPT 患者面臨惡性腫瘤發生高風險的因素之一。（4）此外，高水平的血清PTH 還可能通過激活胰島素樣生長因子1 的肝臟合成，從而促進腫瘤細胞的生長[22]。

本研究回顧性分析了219 例接受tPTx+AT的sHPT 患者的臨床特征，其中80 例患者根據術前超聲和穿刺病理檢查結果而接受了甲狀腺聯合切除。tPTx+AT 可以有效改善由于慢性腎衰所引起的高血清PTH 水平和高血清鈣水平，改善sHPT 患者的血清磷水平和肝功能，但也可能會引起一過性的腎功能損傷。本研究中，伴有PTC 的sHPT 患者較其他sHPT 患者而言，前者的血清TSH 水平更低、血清Tg 水平更高、術前血清PTH 和鈣水平更高而磷水平更低；logistic回歸分析顯示，腹透治療、高血清鈣水平、低血清降鈣素水平、低血清TSH 水平是sHPT 患者伴發PTC 的危險因素。既往研究發現，長時間接受透析治療的CKD 患者發生甲狀腺惡性腫瘤的風險較正常人群顯著增加[23]，這可能與透析導致胰島素抵抗和低脂聯素水平有關，并且透析會造成細胞因子的過度釋放，這些因素均會促進腫瘤的發生和進展[24]。與一般人群發生的PTC 相比，sHPT 伴PTC 患者的血清甲狀腺激素水平更低，而血清Tg 和降鈣素水平更高，這與甲狀腺激素對腎臟功能的調控和反饋有關。有研究顯示，CKD 患者經常發生甲狀腺功能減退[24]，腎臟結構及功能的改變導致蛋白質流失、為改善腎功能而使用的藥物（如胺碘酮等）以及腎衰所致代謝性酸中毒等，均可能引起甲狀腺功能減退，并且甲狀腺功能減退被證實是CKD 進展和死亡的高危因素[24-26]。本研究結果提示，sHPT 伴發的PTC 表現出雙側、多發且更易發生Ⅵ區淋巴結轉移的趨勢；這與一項研究的結果相似，該研究發現sHPT 伴PTC 患者的淋巴結轉移率高達21.8%±33.2%，而 當LNR ＞17.86% 時，則 提示PTC 可能存在高復發風險[27]，因此sHPT 伴PTC 患者可能面臨更高的復發風險。此外，本研究還發現sHPT 伴PTC 患者的中性粒細胞計數和NLR 均高于其他患者。有研究指出，由于中性粒細胞參與腫瘤進展的多個調控通路，因此中性粒細胞計數增多和NLR 升高是病灶呈雙側多發以及發生淋巴結轉移的預測因子[28]，由此可見sHPT 伴PTC 的侵襲性較高，因此應盡早明確sHPT 患者甲狀腺結節的良惡性情況。

本研究存在一定的局限性。首先，受益于藥物治療的發展，需要通過外科手術以降低血清PTH 水平和改善癥狀的sHPT 患者的人數逐年減少[11]，因此本研究納入的病例數有限，得到的結論可能略有偏差，因此還需要開展更多高質量的多中心大樣本臨床研究以進行驗證。同時，這也提示臨床醫師應警惕通過藥物治療穩定病情的sHPT 患者發生甲狀腺惡性腫瘤的風險，如要進行干預，可考慮同時行甲狀腺和甲狀旁腺切除。其次，本研究納入的患者均預后良好，因此未能探討sHPT 是否會影響甲狀腺惡性腫瘤患者的預后。有研究指出，雖然sHPT 伴發的PTC 均在早期得到診治，但此類患者的生存率低于一般人群，其中心血管事件是主要死因[29]。此外，由于本中心對于sHPT 患者均采用tPTx+AT，對于PTC 患者均采用患側腺葉全切除術+患側Ⅵ區淋巴結清掃術，因此未能分析不同術式對于sHPT伴與不伴PTC 患者預后的影響。

綜上所述，在sHPT 的治療過程中，臨床醫師應警惕sHPT 患者伴發甲狀腺惡性腫瘤的風險，定期開展甲狀腺功能和頸部超聲篩查，對于疑似惡性腫瘤的甲狀腺結節，建議進行細針穿刺。對于符合手術指征的sHPT 伴PTC 患者，應在充分評估病情后進行限期手術，術中需仔細分辨甲狀腺、甲狀旁腺和淋巴結，術后需警惕低鈣血癥和急性腎衰竭等并發癥的發生。

4 結論

tPTx+AT 可有效糾正sHPT 患者的血清PTH、鈣和磷水平。sHPT 患者應警惕甲狀腺惡性腫瘤的發生，尤其是透析患者，應定期接受頸部超聲、甲狀腺功能以及血清PTH 和電解質檢查。由于sHPT 伴發的PTC 的侵襲性較強，因此對懷疑惡性的甲狀腺結節，應做到盡早發現、精確診斷和限期治療。