腹腔內應用羅哌卡因對腹腔鏡手術后加速康復的研究進展

冷世澤 張輝

1暨南大學（廣州 510632）；2廣東省第二人民醫院（廣州 510317）

加速康復外科（enhanced recovery after surgery，ERAS）是一種隨現代醫學模式轉變出現的新治療理念，旨在圍術期采取優化措施加速術后康復，已成臨床研究的熱點[1]。目前的腹腔鏡手術的臨床實踐中，常使用較大劑量的阿片類藥物進行術后鎮痛，與之相伴的術后惡心嘔吐（postoperative nausea and vomiting，PONV）和胃腸功能恢復延遲會減慢術后康復，影響患者手術后的生活質量[2]。羅哌卡因作為一種酰胺類局麻藥，具有藥效維持時間長、安全性高等優點[3]，不僅可阻斷神經興奮與傳導，還具有抗炎[4]、抑制細胞損傷[5]和抗癌[6]等效果。腹腔內應用羅哌卡因可在腹腔鏡術后發揮減輕疼痛與應激反應[7]、降低PONV發生率，加速胃腸功能及活動能力恢復等作用，加速術后康復[8]。近年來多項研究聚焦于腹腔內應用羅哌卡因加速腹腔鏡術后康復的能力，并對其機制、安全性及應用策略展開討論。本文就腹腔內應用羅哌卡因對腹腔鏡手術后加速康復的最新研究進展進行綜述，以期為ERAS提供新的措施，提高腹腔鏡手術患者術后康復質量。

1 腹腔內應用羅哌卡因加速腹腔鏡術后康復的臨床應用

1.1 減輕術后疼痛腹腔內應用羅哌卡因對腹腔鏡膽囊切除術后疼痛的影響的研究較多且結果比較一致，而對其他類型手術的研究結果則有矛盾之處。

1.1.1 腹腔鏡膽囊切除術研究顯示，對于接受腹腔鏡膽囊切除術的患者，腹腔內滴注、噴灑或霧化羅哌卡因均可減輕其術后疼痛。SHARAN等[9]報道，在膽囊切除后向腹腔內滴注0.5%羅哌卡因20 mL，術后8 h內視覺模擬疼痛評分（visual analog scale，VAS）評分及雙氯芬酸鈉用量較滴注0.5%布比卡因顯著降低。YONG等[10]的一項Meta分析顯示，腹腔內滴注羅哌卡因可有效緩解腹腔鏡膽囊切除術后4～24 h的疼痛。

DAS等[11]對行腹腔鏡膽囊切除術患者的研究顯示，在膽囊摘除并充分止血后，在肝表面、膽囊窩分別噴灑0.375%羅哌卡因20 mL、5 mL，可降低患者術后16 h內的疼痛數字評分（numeric rating scales，NRS），且不增加不良反應的發生率。

腹腔內霧化羅哌卡因的藥物劑量較小，但也可減輕術后疼痛。BHATIA等[12]的研究顯示，在腹腔鏡膽囊切除手術結束后，通過氣腹針向腹腔內輸送霧化的0.75%羅哌卡因4 mL（持續時間8～10 min），患者術后疼痛VAS評分、48 h內曲馬多用量及術后肩痛的發生率較生理鹽水組均顯著降低。SANDHYA 等[13]和 ABULLAIS 等[14]對腹腔內霧化羅哌卡因應用于腹腔鏡膽囊切除術的研究也得出相似結論。

1.1.2 婦科腹腔鏡手術腹腔內應用羅哌卡因對婦科腹腔鏡術后疼痛的影響有待進一步研究。FRAWLEY等[15]對接受婦科日間宮腹腔鏡聯合檢查患者的研究顯示，手術結束時向腹腔內滴注150 mg羅哌卡因（20 mL），術后嗎啡消耗量較生理鹽水組顯著減少。與此結論不同的是，COLLINS等[16]報道，在腹腔鏡婦科手術建立氣腹后向腹腔內輸送2 mg/kg霧化的羅哌卡因，術后12 h疼痛VAS評分較對照組無明顯差異。

1.1.3 腹腔鏡減重手術RUIZ-TOVAR等[17]對行腹腔鏡袖狀胃切除術及腹腔鏡Roux-en-Y胃分流術患者的研究顯示，在縫合腹壁前，將300 mg羅哌卡因溶液（200 mL）注入腹腔，術后24 h疼痛VAS評分及嗎啡用量較對照組顯著降低，提示在接受減肥手術的患者中，腹腔內應用羅哌卡因與術后疼痛的減輕有關。與此結論不同的是，JARRAR等[18]報道在腹腔鏡Roux-en-Y胃旁路手術建立氣腹后，向腹腔內滴注0.2%羅哌卡因100 mL，與生理鹽水組比較，術后24 h內止痛藥用量與術后48 h內疼痛評分均無顯著差異。RAMANDEEP等[19]的研究顯示，在手術結束前將2%羅哌卡因溶液按0.5 mL/kg噴灑至橫隔膜可以緩解患者術后在麻醉恢復室的疼痛，但不能減少術后48 h內的阿片類藥物用量。因此腹腔內應用羅哌卡因對腹腔鏡減重手術后疼痛的影響有待進一步明確。

1.1.4 腹腔鏡闌尾切除術THANAPAL等[7]對行腹腔鏡闌尾切除術成年患者的研究顯示，在術中向腹腔注入50 mL羅哌卡因溶液（5 mg/kg），術后18 h內嗎啡用量較生理鹽水組顯著降低。HUANG等[20]報道，在成人腹腔鏡闌尾切除術開始時及縫合皮膚前向腹腔內滴注1%羅哌卡因（0.1 mL/kg），可減少術后6 h內患者自控鎮痛的次數及芬太尼的用量。而BAIRD等[21]發現，在小兒腹腔鏡闌尾切除術建立氣腹后，將霧化的0.5%羅哌卡因通過氣腹針持續輸入5～10 min，患兒術后住院期間嗎啡總用量及疼痛評分與生理鹽水組均無顯著差異。由此可見，腹腔內應用羅哌卡因可減輕成人腹腔鏡闌尾切除術后疼痛，但對小兒術后疼痛的影響有待明確。BAIRD等的研究中提到，外科醫生提出霧化的羅哌卡因導致術野能見度低，影響手術操作。該因素可能是導致腹膜腔內霧化羅哌卡因治療效果不佳的原因。

1.1.5 腹腔鏡結腸切除術腹腔內應用羅哌卡因對腹腔鏡結腸切除術后疼痛的影響有待明確。JAIME等[8]發現，在結腸切除術中腹腔內注入0.2%羅哌卡因50 mL，術后以10 mL/h的速度持續向腹腔內注入0.2%羅哌卡因48 h，患者術后需要靜脈輸注氯胺酮的比率較生理鹽水組顯著降低。與此結果不同的是，STEPHENSEN等[22]報道，在腹腔鏡結腸切除術后連續3 d通過腹腔內導管輸注0.2%羅哌卡因（4～6 mL/h），與對照組比較，術后阿片類藥物用量與疼痛評分均無顯著差異。

1.2 降低術后應激反應腹腔內應用羅哌卡因可有效降低術后應激反應，主要體現在降低血漿皮質醇濃度、炎癥因子與白細胞水平等方面。THANAPAL等[7]發現，在腹腔鏡闌尾切除術中向腹腔內滴注羅哌卡因，術后6 h內血漿皮質醇水平較生理鹽水組顯著降低。Hayden等[4]對接受廣泛細胞減滅術治療晚期卵巢癌患者的研究顯示，術后72 h內向腹腔持續輸注羅哌卡因，可在術后6 h降低血漿皮質醇的含量，在術后長達48 h的時間內減降低血漿中炎癥因子的水平。RUIZ-TOVAR等[17]的研究顯示，在腹腔鏡減重手術中腹腔內注入羅哌卡因，術后全身白細胞水平較生理鹽水組降低。

1.3 降低PONV發生率、促進胃腸功能及活動能力恢復圍術期腹腔內應用羅哌卡因除能減輕術后疼痛與降低圍術期應激反應外，還有降低PONV發生率、促進胃腸功能及活動能力恢復等作用。JAIME等[8]發現，在成人結腸切除術中腹腔內注入0.2%羅哌卡因50 mL，術后以10 mL/h持續向腹腔內注入0.2%羅哌卡因48 h，患者術后手術恢復評分（surgical Recovery Score，SRS）較對照組高，首次排氣時間提前。RUIZ-TOVAR等[17]的研究顯示，在手術結束后將羅哌卡因溶液注入腹腔，可促進患者術后活動能力恢復并縮短住院時間。腹腔內應用羅哌卡因不僅可改善成人的術后情況，對幼兒同樣有效。TAIN等[23]發現，在幼兒（9個月至3歲）腹股溝疝修補術建立氣腹后，向腹腔內輸送霧化的1%羅哌卡因（0.3 mL/kg），術后PONV發生率較生理鹽水組均顯著降低，首次排氣、排便時間提前。

2 腹腔內應用羅哌卡因的作用機制

研究顯示，腹腔內應用羅哌卡因的臨床療效可達到術后48 h以上[4，12]。羅哌卡因能在停藥48 h后仍發揮其療效，無法單純用鈉離子通道阻斷機制解釋，因此可能存在多方面的藥理學機制，具體研究如下。

腹腔內應用羅哌卡因具有持續的抗炎能力。腹腔鏡手術會導致患者劇烈的應激反應，使全身促炎細胞因子水平增高[24]。促炎細胞因子水平增高已被證明與腹腔鏡手術后疼痛、胃腸功能恢復延遲和神經認知紊亂有關[25]，而腹腔內應用羅哌卡因可抑制這一過程。THANAPAL等[7]的臨床研究提示腹腔內應用羅哌卡因可降低血漿促炎細胞因子水平、減輕術后炎癥反應。BROCCO等[26-27]對Wistar大鼠的研究顯示，對腹膜炎大鼠行開腹手術并用0.2%羅哌卡因3 mL灌洗腹腔，術后6 h血漿腫瘤壞死因子-α水平明顯低于生理鹽水組。術后第11天取肝、肺、腹膜組織進行觀察，與生理鹽水組比較，腹腔內灌洗羅哌卡因可保持肺、腹膜和肝臟的正常結構。以上結果提示腹腔內應用羅哌卡因可通過降低促炎細胞因子水平和抑制膿毒癥相關的組織病理學改變減輕炎癥反應。

腹腔內應用羅哌卡因對中樞神經的細胞損傷具有抑制作用。CHIU等[5]對SD大鼠的研究顯示，腹腔注射羅哌卡因可通過降低海馬區caspase-3活性和絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）的磷酸化抑制海馬CA3區細胞損傷，抑制海人酸（谷氨酸類似物）誘導的大鼠記憶障礙。因此腹腔內應用羅哌卡因可能有助于預防或治療谷氨酸興奮性毒性相關的神經疾病，具有潛在的改善術后認知的作用，但目前缺乏相關的臨床研究。

羅哌卡因在體外實驗中被證明有抗癌能力，可下調腫瘤發生和轉移的轉錄途徑[6]，在臨床濃度下即可抑制人乳腺癌細胞的增殖[28]，但腹腔內應用羅哌卡因對癌癥的影響仍有待進一步驗證。HAYDEN等[29]的研究報道對于接受腫瘤細胞減滅術的晚期卵巢癌患者，圍術期腹腔內滴注羅哌卡因可縮短手術與開始化療之間的時間間隔，有利于延長患者的生存期。與此結論不同的是，MACFATER等[30]報道，在結腸惡性腫瘤切除術解剖腸管前向腹腔內滴注羅哌卡因75 mg，術后以4 mL/h的速度持續向腹腔內輸注0.2%羅哌卡因3 d，患者術后生存期、腫瘤復發率及10年存活率較生理鹽水組均無顯著性差異。

3 腹腔內應用羅哌卡因的安全性與局麻藥毒性反應的處理原則

羅哌卡因最早于1957年合成，在化學結構上與布比卡因相似，但心血管毒性比布比卡因小[3]。研究顯示，當羅哌卡因的血漿藥物濃度在健康成年人體內達到4.3 mg/L時，可引發毒性反應[31]。對于腹腔內應用羅哌卡因的安全性的研究較少。ALLEGRI等[31]的研究顯示，單次向腹腔內輸送霧化羅哌卡因150 mg，患者未出現不良反應，且術后48 h內的血藥濃度均在安全范圍內。

雖然ALLEGRI等[31]的研究發現腹腔內應用150 mg羅哌卡因尚不引起局麻藥毒性反應，但仍需注意加強對患者生命體征的監測。根據第三屆美國區域麻醉和疼痛醫學學會關于局麻藥全身毒性的實踐咨詢[32]，無論對于何種給藥方式，局麻藥的用量不可超過極限量。對于接受潛在毒性劑量局麻藥的患者，應在給藥后至少30 min內予以密切的生命體征監測，一旦患者出現突發的精神狀態改變、中樞神經系統或心血管衰竭的癥狀，應考慮局麻藥毒性反應的可能性。對于發生局麻藥毒性反應的患者，可根據2017年版美國區域麻醉和疼痛醫學學會局麻藥全身毒性管理清單[33]中的流程對其進行救治，其中脂肪乳劑的及時應用尤為關鍵。對于僅出現中樞神經系統癥狀的患者，應在出現癥狀后至少2 h內對生命體征進行密切監測，如合并心血管系統癥狀，則監測時間應至少為4 ～ 6 h[32]。

4 羅哌卡因的腹腔內應用策略

4.1 給藥方式研究顯示，腹腔內滴注羅哌卡因與霧化羅哌卡因均可為患者在腹腔鏡術后提供良好的臨床療效，但霧化羅哌卡因在術后鎮痛方面的療效更為顯著。KUMAR等[34]的研究顯示，將行腹腔鏡供體腎切除術的患者分為兩組，霧化組在建立氣腹后及手術結束前向腹腔內輸入霧化的1%羅哌卡因5 mL；滴注組在建立氣腹后及手術結束前向腹腔內滴注0.5%羅哌卡因20 mL。與滴注組相比，霧化組術后疼痛VAS評分、芬太尼用量和術后牽涉性肩痛及PONV發生率明顯降低。CATENACCI等[35]報道，將接受腹腔鏡卵巢切除術的患者分為兩組，霧化組在建立氣腹后向腹腔內輸送霧化的1%羅哌卡因15 mL，滴注組則為腹腔內滴注0.75%羅哌卡因20 mL。術后霧化組對嗎啡的需求率及術后4 h內的疼痛NRS評分較滴注組更低，但術后寒戰發生率更高。

BETTON等[36]對約克夏豬的研究顯示，腹腔內應用相同濃度的霧化羅哌卡因和滴注羅哌卡因，霧化羅哌卡因的吸收速度常數較滴注羅哌卡因低，說明霧化的羅哌卡因可在局部作用更長的時間。腹腔內應用羅哌卡因可引起腹膜血管擴張[35]，可能導致熱量散失。這也許是霧化羅哌卡因對術后鎮痛療效更好，但更易引發寒戰的原因。

4.2 給藥時機目前對腹腔內羅哌卡因給藥時機的研究較少，BINDRA等[37]的研究顯示，將接受腹腔鏡膽囊切除術的患者分為兩組，A組與B組分別在建立氣腹前和手術結束后向腹腔內滴注羅哌卡因。A組術后疼痛VAS評分與對乙酰氨基酚用量較B組均顯著降低，說明建立氣腹前腹腔內滴注羅哌卡因術后鎮痛效果優于術后滴注。局麻藥的給藥時機非常重要，在傷害性刺激產生前給藥可提前阻斷因手術產生的疼痛信號從外周神經沖動向中樞神經傳遞，預防外周及中樞敏化的形成[38]。

4.3 藥物劑量腹腔內應用羅哌卡因的最佳劑量目前尚不明確。ALLEGRI等[31]的研究顯示，將接受腹腔鏡膽囊切除術的患者分為3組，建立氣腹后分別向腹腔內輸送霧化羅哌卡因50 mg、100 mg或150 mg，術后嗎啡用量、肩痛發生率、惡心嘔吐發生率、恢復活動時間及出院時間在3組之間均無顯著差異。

以上研究結果表明，術前腹腔內應用霧化羅哌卡因可能作為腹腔鏡手術圍術期更有效的給藥策略，但還需更多臨床證據支持。腹腔內應用羅哌卡因的最佳劑量有待進一步研究。

5 總結與展望

綜上所述，腹腔內應用羅哌卡因可通過減輕術后疼痛、降低術后應激反應、PONV發生率、促進胃腸功能及活動能力恢復的方式加速腹腔鏡術后康復，其加速術后康復的能力受手術種類、給藥方式、給藥時機及給藥劑量等因素影響。腹腔內應用羅哌卡因對于腹腔鏡膽囊切除術后疼痛的療效較明確，但對于其他類型手術的術后鎮痛效果尚需更多臨床證據。在機制方面，腹腔內應用羅哌卡因具有抗炎效應，但其改善術后認知及抗癌的能力有待進一步研究。目前對腹腔內應用羅哌卡因的安全性的研究較少，對腹腔內應用羅哌卡因的應用策略還沒有達到共識，未來需要更多的臨床研究探討和確定圍術期腹腔內應用羅哌卡因的最佳用藥方案和最佳適應癥。