探尋海洋的醫藥箱

《BBC科技聚焦：尖端探索》

BBC《聚焦》(Focus)雜志 編

張婧婧 譯 沈志俠 朱達一 黃錦維 審校

人民郵電出版社/2021.8/59.90元

在大多數潛水員的愿望清單上，泥漿和海綿可能不是很重要。但是，美國伊利諾伊大學芝加哥分校的科學家、探險家布賴恩·墨菲將目光投向了潛伏在湖底的沉積物和粘在沉船殘骸上的黏糊糊的動物。這是有充分理由的，他最近從密歇根湖帶回了一團泥漿，其中所含的細菌可以合成兩種未知的分子。實驗室的測試表明，這類化合物對引起結核病的細菌是致命的，而結核病是一種現有藥物難以攻克的疾病。“幾百萬年來細菌一直在互相爭斗，”墨菲說，“我們只是利用了這種力量。”

在世界范圍內，超級細菌的數量正在增加。早在2016 年，美國就有兩名患者被發現感染了對許多抗生素都有耐藥性的大腸桿菌，其中包括通常作為最后手段才開出的藥物。這是一個令人擔憂的趨勢——細菌在與我們用來殺死它們的抗生素的斗爭中占了上風，并且由于我們對這些藥物的濫用，細菌的優勢正在增加。

“想要對付耐藥性就得找到新的化學物質。” 墨菲說。

許多現代勘探者正在水下尋找這種新的化學物質，他就是其中之一。

探索深處

從冰冷的極地海洋到灼熱的海底熱泉，從珊瑚礁到內陸湖泊，覆蓋地球70%面積的廣闊水域是眾多生物的家園，包括許多進化出復雜化學防御機制的動物以及大量的微生物——人們認為大約90%的海洋生物是微觀范疇的。從這些生物中，研究人員正在發掘能構成新藥基礎的分子。

利用自然界獲取藥物不是什么新鮮事——服用一片阿司匹林，你的頭痛就會被從柳樹皮中提取的一種物質緩解。隨著細菌耐藥性的不斷增強，人們希望大自然的“醫藥箱”里能有更多可供利用的藥物。成功的關鍵就在于篩選所有有效的化學物質，從中找出可以對抗疾病的那些。“研發藥物的失敗率高得驚人，這已經不是什么秘密了。”墨菲說，“很難找到一組不僅能針對特定疾病，而且能在極其復雜的人體環境中發揮作用的分子。”

為了解決這個問題，墨菲正在努力改善樣品采集的過程，因為這是近幾十年來藥物開發中少數幾個沒有發生重大變革的步驟之一。根據墨菲的說法，在原生地尋找分子是藥物開發的一個重要部分，所以他決定使用一種全新的資源：公眾。

與業余水肺潛水員聊天時，墨菲萌生了在沉船中尋找海綿的想法。這些不討人喜歡的動物一生中大部分時間都待在原地，通過過濾水來獲取食物，其身體上寄生著成群的細菌。“細菌最多可構成海綿中生物量的30%或40%。”墨菲解釋道。淡水海綿在美國五大湖地區隨處可見，但人們對它們幾乎一無所知。墨菲并沒有親自出去收集海綿——這是一項既耗時又成本高昂的工作。他推出了一個公眾科學項目，要求潛水員在外出時為他收集少量樣本。墨菲希望最終能繪制出海綿和細菌在五大湖的分布圖，使未來的工作更有效率，將精力集中在五大湖及其周邊最能出成果的地方。

多樣的海洋

當生物勘探者在20 世紀50 年代首次把目光轉向海洋時，他們最初的目標是珊瑚礁。這些熙熙攘攘、物種眾多的生態系統是值得一看的地方。它們擁有許多天然產物，其中一些已經被成功地用于藥物開發。早期的發現之一是化療藥物阿糖胞苷，該藥物于1969年在美國獲得批準，其最初是在佛羅里達群島礁石上的一塊海綿中被發現的。另一種名為“曲貝替定”的抗癌藥物來源于加勒比海的海鞘，該藥物自2007 年起在歐洲投入使用，自2015 年起在美國投入使用。

在其他地方，有些研究人員甚至在更深的海域尋找新的化學物質。由馬塞爾·賈斯帕斯教授帶領的一支名為“藥海”的國際團隊正在深海（包括海溝底部——海洋的最深處）尋找新的抗生素。賈斯帕斯將海溝稱為“負島”，因為它們向下插入海床，而不是向上聳起。“每條海溝都可能經歷了數百萬年的獨立演化。”他說道。賈斯帕斯和他的合作者將無人駕駛的探測器發射到幾千米深的海底，帶回了含有獨特細菌的泥漿。近年來，使這些極端生物能在實驗室中存活的技術已取得了進步，因此實驗得以進行。據賈斯帕斯稱，他們已經進行了大約10 萬次測試，目標包括ESKAPE病原體。這6 種菌株對現有的多種抗生素表現出越來越強的耐藥性。

“藥海”團隊的最終目標是將范圍縮小到兩種可以大規模生產的化合物上，并將其用于臨床前的試驗。迄今為止，他們最有希望的發現是能夠有效治療神經系統疾病的化合物，尤其是針對癲癇和阿爾茨海默病。

未來的新方向

墨菲和他的團隊已經收集了1500 多種水生細菌，并利用它們創建了小分子資料庫，用以篩選抵抗病原菌和癌癥的小分子。

競賽已經開始，生物勘探者們必須加快步伐。世界各地的珊瑚礁都在惡化，人類活動也不斷威脅著地球上的海洋、河流和湖泊的健康和生物的多樣性。希望我們能在地球水質病入膏肓之前找到所需的藥物和治療方法。