膽管細(xì)胞癌術(shù)前血液學(xué)指標(biāo)與預(yù)后相關(guān)性分析

劉彥立，饒樂，曲寶林，馮勝強(qiáng)，劉芳

1.中國人民解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心放射治療科，北京 100853；2.中國人民解放軍聯(lián)合參謀部警衛(wèi)局衛(wèi)生保健處

2018年全球癌癥數(shù)據(jù)報告顯示原發(fā)性肝癌新發(fā)和死亡數(shù)量分別為84.11萬和78.16萬，而中國原發(fā)性肝癌新發(fā)和死亡數(shù)量占50%左右[1]。原發(fā)性肝癌包括肝細(xì)胞肝癌、膽管細(xì)胞癌和混合細(xì)胞癌，其中膽管細(xì)胞癌(CCA)占10%～15%，為僅次于肝細(xì)胞肝癌的肝臟惡性腫瘤[2]。CCA是一類具有膽管細(xì)胞病理分化特征的異質(zhì)性癌癥[3]，包括肝內(nèi)(iCCA)、肝門周圍(pCCA)和遠(yuǎn)端CCA(dCCA)[4]。根治性手術(shù)是治療膽管細(xì)胞癌的最有效手段，初診時30%左右患者能接受根治性手術(shù)治療，但即使接受根治性手術(shù)5年總生存(OS)率也不足20%[5-7]。相關(guān)研究報道,根治性手術(shù)CCA影響預(yù)后主要因素包括手術(shù)切緣狀態(tài)、淋巴結(jié)是否轉(zhuǎn)移、血管是否受侵和殘留正常肝組織體積大小[8-9]。關(guān)于根治性手術(shù)CCA預(yù)后因素與術(shù)前血常規(guī)、肝功能指標(biāo)和腫瘤標(biāo)志物之間研究報道較少。本研究回顧性分析中國人民解放軍總醫(yī)院10年間288例經(jīng)根治性手術(shù)，病理確診為CCA患者的術(shù)前血液學(xué)、臨床病理及OS數(shù)據(jù)，旨在探討行根治性手術(shù)的CCA患者術(shù)前血液學(xué)指標(biāo)與預(yù)后之間相關(guān)性及影響預(yù)后的因素。

1 資料和方法

1.1 臨床資料 回顧性分析中國人民解放軍總醫(yī)院2010年9月1日至2020年9月1日收治的288例根治性手術(shù)CCA患者的病歷資料。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)根治性手術(shù)治療的原發(fā)性CCA；病理確診；完整的入院信息、臨床數(shù)據(jù)和診療經(jīng)過。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并其他癌癥病史；肝細(xì)胞肝癌或混合細(xì)胞癌(包含肝細(xì)胞肝癌和CCA)；臨床或病理分期不明確的病例。

1.3 評判標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 病理學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)2010年國際癌癥研究機(jī)構(gòu)(IARC)發(fā)行的第4版《WHO消化系統(tǒng)腫瘤分類》確定診斷。

1.3.2 分期標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)2016年國際抗癌聯(lián)盟(UICC)頒布的第8版惡性腫瘤分期標(biāo)準(zhǔn)對所有CCA患者進(jìn)行TNM分期。

1.4 研究內(nèi)容 本研究回顧性分析接受根治性手術(shù)CCA患者病歷資料，包括年齡、性別、地域、飲酒史、白細(xì)胞(WBC)、血紅蛋白(Hb)、血小板(PLT)、中性粒細(xì)胞(N)、淋巴細(xì)胞(L)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、白蛋白(ALB)、總膽紅素(TBIL)、直接膽紅素(DBIL)、總膽汁酸(TBA)、堿性磷酸酶(ALP)、甲胎蛋白(AFP)、癌胚抗原(CEA)、糖鏈抗原19-9(CA19-9)、Child-pugh分級、腫瘤數(shù)目、腫瘤大小、肝硬化、TNM分期、膽管結(jié)石、HBV狀態(tài)、是否化療，探討CCA經(jīng)根治性手術(shù),術(shù)前患者血液學(xué)指標(biāo)與預(yù)后之間相關(guān)性及影響預(yù)后因素分析。

1.5 隨訪 本研究主要采用電話隨訪及查閱住院病歷的方式。末次隨訪時間為2020年9月22日。主要觀察終點(diǎn)為OS，定義為自腫瘤確診時間至隨訪截止時間或死亡時間，存活時間以月為單位計(jì)算。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 24.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)。采用 Kaplan-Meier法繪制生存曲線、Log-rank法計(jì)算P值進(jìn)行單因素分析，采用χ2檢驗(yàn)分析術(shù)前血液學(xué)指標(biāo)與預(yù)后之間相關(guān)性。向前逐步法在多元COX回歸模型對有意義的變量進(jìn)行多因素分析，并計(jì)算風(fēng)險比(HR)和95%置信區(qū)間。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般特征 在288例CCA根治性手術(shù)患者中，男女比例相當(dāng)，小于60歲患者179例(62.2%)，中位年齡為56.0歲(20～78歲)，TNM分期Ⅲ期患者居多(54.5%)，中位OS 16.9(3.2～140.5)個月。見表1。

表1 288例根治性手術(shù)膽管細(xì)胞癌一般特征

2.2 單因素分析結(jié)果 對288例根治性手術(shù)CCA病歷資料數(shù)據(jù)采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線、Log-rank計(jì)算P值，進(jìn)行單因素分析，共納入27個可能與預(yù)后相關(guān)的臨床和病理因素。單因素分析發(fā)現(xiàn)具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素有TBA(P=0.008)、ALP(P<0.001)、CA19-9(P<0.001)、肝硬化(P=0.002)、TNM分期(P<0.001)。見表2。

表2 288例根治性手術(shù)膽管細(xì)胞癌臨床及病理因素分析

2.3 術(shù)前血液學(xué)指標(biāo)與預(yù)后相關(guān)性分析結(jié)果 采用2年OS作為臨界值將288例CCA分為預(yù)后較好組(OS≥24個月)和預(yù)后較差組(OS<24個月)，分析術(shù)前血液學(xué)指標(biāo)與預(yù)后之間相關(guān)性。對術(shù)前血液學(xué)相關(guān)因素進(jìn)行分析(表3)，發(fā)現(xiàn)具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)因素有：CA19-9(P=0.001)、TBA(P=0.004)、ALP(P<0.001)。

表3 預(yù)后不同的患者術(shù)前血液學(xué)相關(guān)因素比較

2.4 多因素分析 采用向前逐步法在多元COX回歸模型進(jìn)行多因素分析，將單因素分析P<0.05的變量(TBA、ALP、CA19-9、肝硬化、TNM分期)納入多因素COX回歸模型中。分析結(jié)果示：ALP(P=0.003)、CA19-9(P=0.016)、肝硬化(P=0.012)、TNM分期(P<0.001)是CCA根治性手術(shù)患者預(yù)后獨(dú)立影響因素(表4)。術(shù)前血液學(xué)因素中低ALP(<300 U/L)、低CA19-9(<35 U/mL)預(yù)后更好。

表4 根治性手術(shù)膽管細(xì)胞癌多因素分析結(jié)果

3 討論

CCA通常早期無明顯癥狀，大多數(shù)CCA診斷時已較晚，即使接受根治性手術(shù)，大多數(shù)患者仍會出現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)[10-11]。與此同時，初診較晚導(dǎo)致可接受根治性手術(shù)和肝移植患者較少，晚期CCA可供選擇治療方案不多，化療有效率欠佳，靶向藥物無高級別循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持[12-13]。本研究中，根治性手術(shù)CCA患者中男女比例相當(dāng)(50.5%比49.5%)，中青年CCA患者高于老年(62.2%比37.8%)，術(shù)后TNM分期Ⅲ期患者約占50%，整體人群中2年OS率42.4%。相關(guān)研究表明HBV和HCV是CCA發(fā)病的高危因素[14-15]，在本研究中HBV感染率24.7%，與預(yù)后無關(guān)。通過對中國CCA病例對照研究發(fā)現(xiàn)大量飲酒史、膽管結(jié)石是患病高危因素[16-17]，本研究中有飲酒史患者19.4%，膽管結(jié)石43.4%。

本研究對術(shù)前血液學(xué)、病理特征等因素分析發(fā)現(xiàn)，根治性手術(shù)CCA患者中TBA、ALP、CA19-9、肝硬化、TNM分期與總體生存預(yù)后有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。其次，術(shù)前低CA19-9、TBA、ALP值與預(yù)后具有相關(guān)性。最后，ALP、CA19-9、肝硬化、TNM分期是根治性手術(shù)CCA獨(dú)立預(yù)后因素。Patel等[18]研究發(fā)現(xiàn)術(shù)前CA19-9值作為診斷肝內(nèi)CCA敏感性和特異度分別為62%和63%，且不可手術(shù)CCA整體CA19-9值高于可手術(shù)患者。而Tamandl等[19]研究則發(fā)現(xiàn)術(shù)前CA19-9值小于100 U/mL與無疾病進(jìn)展生存時間(DFS)相關(guān)；提示術(shù)前CA19-9值不僅可以作為診斷指標(biāo)，還能判斷預(yù)后。在本研究中發(fā)現(xiàn)術(shù)前CA19-9值小于35 U/mL與更好預(yù)后相關(guān)，也是影響OS獨(dú)立因素。已經(jīng)證明肝炎病毒相關(guān)性肝硬化是CCA發(fā)病高危因素[20-22]。Zhang等[23]通過對比接受根治性手術(shù)CCA患者早期復(fù)發(fā)(復(fù)發(fā)時間<24個月)及晚期復(fù)發(fā)(復(fù)發(fā)時間≥24個月)特點(diǎn)，發(fā)現(xiàn)肝硬化是CCA術(shù)后復(fù)發(fā)獨(dú)立預(yù)測因子。本研究則表明接受根治性手術(shù)CCA患者中合并肝硬化人群OS更低(19.1個月比47.2個月)，這有可能與肝硬化CCA患者術(shù)后正常肝功能殘留更少有關(guān)。研究證實(shí)對合并肝硬化CCA人群即使進(jìn)行肝移植，其預(yù)后也差于無肝硬化CCA患者[24-26]，這也表明肝硬化是CCA術(shù)后預(yù)后不良因素之一。Song等[27]發(fā)現(xiàn)CCA患者平均TBA值低于良性膽道疾病，可作為CCA早診的生物標(biāo)志物，但該研究并未表明TBA與CCA患者預(yù)后具有相關(guān)性。Tarchi等[28]研究發(fā)現(xiàn)對于肝內(nèi)CCA單個腫瘤長徑<5 cm預(yù)后好于多個腫瘤或長徑>5 cm患者；而Sasaki等[20]研究結(jié)果則表明腫瘤數(shù)目并不影響CCA根治性術(shù)后遠(yuǎn)期生存結(jié)局。在本研究中，腫瘤大小和數(shù)目與預(yù)后并無相關(guān)性，也不是影響OS預(yù)后因素。

本研究分析CCA根治性手術(shù)患者術(shù)前血液學(xué)指標(biāo)與預(yù)后相關(guān)性，但由于本研究是單中心回顧性分析，且時間跨度較大，研究變量都是術(shù)前單一時間點(diǎn)收集，非動態(tài)變化數(shù)據(jù)，這些都可能影響了本研究最終結(jié)論。盡管如此，本研究通過回顧性分析288例根治性手術(shù)CCA病歷資料，表明關(guān)注術(shù)前CA19-9、TBA、ALP值對膽管細(xì)胞癌術(shù)后預(yù)后判斷是有價值的。