《尼安德特人》的兩個故事

楊冬

尼安德特人是人類祖先智人的親戚。長期以來，科學家們都認為尼安德特人早在數(shù)萬年前就已被智人取代，并沒有留下任何后代。然而，近年來，科學家通過對“古DNA”的研究發(fā)現(xiàn)，現(xiàn)代人的基因組里混有來自尼安德特人的基因。這說明在遠古時期，智人與尼安德特人之間有過某種程度的雜交。研究智人與尼安德特人的關(guān)系，對于理解人類的進化歷史具有很重要的意義。

今年的諾貝爾生理學或醫(yī)學獎得主斯萬特·帕博是“古DNA”研究領(lǐng)域的創(chuàng)始人之一。“古DNA”，是指幾千甚至數(shù)萬年前古代生物遺骸內(nèi)包含的DNA。通過研究這些“古DNA”，可以回答很多有關(guān)物種進化的問題。在帕博的著作《尼安德特人》（中文版于2018年出版）中，作者介紹了他是如何在40年前通過一個異想天開的想法開啟了一條“古DNA”研究之路。

帕博的《尼安德特人》不僅給出一系列科學研究的結(jié)論，還向讀者展示了科學發(fā)現(xiàn)的歷程。在描述科學發(fā)現(xiàn)的過程中，作者并沒有隱瞞他遇到的困難或犯下的錯誤。比如，最初，帕博對研究古埃及木乃伊的DNA非常著迷。當時他在攻讀博士學位，研究與人體免疫相關(guān)的蛋白質(zhì)，突然轉(zhuǎn)向研究古代人類DNA，無疑是個瘋狂的想法。為了實現(xiàn)自己的研究目標，帕博冒著得罪導師的風險，從他的博士研究中抽出大量時間，去當時東德的一個博物館收集木乃伊樣品。通過一系列實驗，他認為自己提取到了古代木乃伊的DNA。帕博的這項研究成果還發(fā)表在了一些學術(shù)刊物上，其中包括讓很多科研人員羨慕的著名學術(shù)期刊《自然》雜志。不過，后來的研究發(fā)現(xiàn)，“古DNA”實際上很容易被現(xiàn)代人的DNA污染。由于當時帕博沒有考慮到這個問題，也沒有設(shè)計方案控制污染，所以他最初幾次提取的“木乃伊DNA”，很可能是已經(jīng)被現(xiàn)代人的DNA污染后的結(jié)果。

帕博研究“古DNA”的經(jīng)歷會給我們帶來什么啟發(fā)呢？首先，瘋狂的想法往往是偉大事業(yè)的開端；其次，真正在科學上前進一步要克服的困難難以想象。有時候你覺得自己的研究取得了突破，然而由于沒有考慮到某些關(guān)鍵因素，就會導致實驗結(jié)果出錯。就“古DNA”領(lǐng)域而言，在20世紀90年代初，隨著基因克隆技術(shù)的發(fā)展，大批科學家進入這個領(lǐng)域，試圖克隆出古老的DNA。在那段時間里，新聞報道的內(nèi)容越來越駭人聽聞。有報道稱，科學家利用幾千萬年前的各種化石克隆出了形形色色的古代生物的DNA，包括植物、酵母、白蟻、恐龍，等等。然而，經(jīng)過一段時間后，這些克隆實驗研究的結(jié)果紛紛被證明是錯誤的。DNA無法留存幾千萬年，而這些所謂的遠古DNA實際上都是來自細菌的污染。

在克隆技術(shù)備受矚目的時期，帕博調(diào)整了自己的研究方向，逐漸把工作聚焦在一些可以解決的問題上。既然很難區(qū)分現(xiàn)代人的DNA與古人的DNA，那么就暫時不研究人的DNA，而是轉(zhuǎn)為研究最近滅絕的一些動物。研究這些動物還有一個好處—它們滅絕的時間離現(xiàn)在比較近（幾千到幾萬年），研究人員無需提純幾十萬年或幾百萬年前的DNA。這種“量力而行”的態(tài)度很快就有了回報。

帕博最先研究的是線粒體DNA。線粒體是細胞中的一個細胞器，它是細胞的能量供應(yīng)站。動物、植物、真菌等生物被稱為真核生物，因為它們都由真核細胞組成，真核細胞中都有線粒體。在真核細胞進化的過程中，由于接納了遠古的細菌，逐漸演化出了線粒體。雖然目前大部線粒體DNA都已經(jīng)轉(zhuǎn)移到細胞核內(nèi)，但是線粒體還是保留了一些DNA。由于一個細胞內(nèi)有大量線粒體，同時線粒體又有雙層膜保護，所以與從古老樣品中提取細胞核里的DNA相比，提取線粒體DNA要容易得多。

磨齒獸是帕博最先選定的研究對象，它是在距今1萬年前滅絕的一種類似樹懶的動物。與樹懶不同，磨齒獸生活在地面。通過對古線粒體DNA的分析，帕博帶領(lǐng)研究團隊建立了磨齒獸與現(xiàn)存的二趾樹懶之間的親緣關(guān)系。現(xiàn)存的三趾樹懶則與它們的親緣關(guān)系較遠。因此，這個研究說明了現(xiàn)存的兩種樹懶可能是獨立進化出了樹棲的生活模式。

旗開得勝后，帕博開始考慮研究尼安德特人的DNA。因為尼安德特人雖然屬于人類，但是畢竟和現(xiàn)代人（智人的后代）有區(qū)別。因此，現(xiàn)代人DNA的污染問題在尼安德特人的DNA樣品上也更好處理；同時，通過比較尼安德特人DNA與現(xiàn)代人DNA的差異，又能回答有關(guān)人類進化的很多問題。

和磨齒獸的研究一樣，帕博也提取并分析了尼安德特人的線粒體DNA。在與現(xiàn)代人類的線粒體DNA進行比較后，帕博獲得的初步研究結(jié)果是“尼安德特人對現(xiàn)代人的線粒體DNA沒有貢獻”。

這意味著什么呢？帕博的研究結(jié)果主要涵蓋兩個可能性，一是尼安德特人與智人沒有雜交的歷史，二是他們的后代不育或者有某種缺陷，因此最后被淘汰了。但是，由于線粒體DNA不一定能反映問題的全貌，這個研究結(jié)果中還隱藏著其他可能性。

線粒體只存在于細胞質(zhì)中，所以它只能通過母系進行遺傳。也就是說，如果是男性尼安德特人與女性智人繁衍后代，尼安德特人的線粒體DNA不會進入現(xiàn)代人的基因庫。因此，要全面研究這個問題，需要提純并分析尼安德特人的細胞核DNA。

提純細胞核DNA非常困難，帕博嘗試了很多方法。首先，通過各方努力，帕博及其研究團隊得到了克羅地亞一家博物館的幫助，獲得了尼安德特人DNA含量特別高的古代骨骼樣品。其次，他們利用細菌和人類DNA的序列差異，使用能夠特異切割細菌序列的酶處理樣品，從而大大富集了樣品中的尼安德特人DNA。最后，帕博團隊使用當時最先進的測序技術(shù)，即第二代測序技術(shù)，對樣品進行測序。在克服了重重挑戰(zhàn)，嘗試了多種前沿技術(shù)之后，帕博團隊終于完成了尼安德特人DNA測序工作。

測序完成后，還需要將測得的短DNA序列組裝成尼安德特人的基因組，這一過程也充滿挑戰(zhàn)。比如，在經(jīng)歷漫長的歲月后，尼安德特人DNA的堿基可能會發(fā)生化學損傷，從而導致序列改變（如C通過脫氨基變成U，后者在測序時會被讀作T），因此當來自尼安德特人的基因序列與現(xiàn)代人不同時，科學家們必須確定這是真正的序列差異還是由于堿基損傷導致的改變。同時，由于污染的危險始終存在，在分析數(shù)據(jù)的那段時間，帕博多次被樣品可能受到嚴重污染所驚嚇，幾乎情緒失控。不過，經(jīng)過嚴謹?shù)姆治鲎C明，帕博團隊提純的樣品純度很高，來自于污染的DNA不到1%。

最后，帕博團隊的研究結(jié)果證明，在非洲以外的現(xiàn)代人中，尼安德特人對其DNA有貢獻，其貢獻在現(xiàn)代人的基因組中約占2%。

比較有趣的是，在中國人和歐洲人的DNA中，尼安德特人的貢獻基本相同。由于當時還未在中國發(fā)現(xiàn)過尼安德特人活動的痕跡，所以書中給出的解釋是，當智人走出非洲后，他們首先在中東與當?shù)氐哪岚驳绿厝斯泊媪艘欢螘r間，在那段時間里，這兩種人類有了一定的基因交流。

特別值得一提的是，在非洲以外的現(xiàn)代人的基因組中，含有某種特定的MHC基因突變體，而此種突變體在尼安德特人中也普遍存在。由于該MHC基因突變體在非洲智人中不存在，因此現(xiàn)代人的MHC基因突變體很可能來自尼安德特人。研究者發(fā)現(xiàn)，MHC基因與人體免疫系統(tǒng)密切相關(guān)，涉及抗原的識別，它可以識別某些非洲以外的病原體。因此，MHC基因突變體在非洲以外的現(xiàn)代人中得到了擴張。雖然尼安德特人沒有與智人同行，繁衍至今，但卻在現(xiàn)代人的DNA中留下了有助于生存的特殊禮物。

帕博在《尼安德特人》一書中給讀者講述了兩個故事。一個是關(guān)于科學的故事，即怎么從無到有，把“古DNA”研究建設(shè)成了一門學科。另一個是關(guān)于我們?nèi)祟愖嫦鹊墓适拢茨岚驳绿厝诉€沒有完全“滅亡”，他們的基因還在通過現(xiàn)代人的繁衍而延續(xù)，無聲無息地影響著我們的生活。這兩個故事在一本書里奇妙地合成一個整體，創(chuàng)造出豐富、美妙的思考空間，令讀者沉浸其中，流連忘返。