曲妥珠單抗聯合卡培他濱、奧沙利鉑治療老年Her-2過度表達胃上部癌患者的療效評價

王紅麗 亞國偉 劉云鶴

南陽醫學高等專科學校第一附屬醫院腫瘤內科3病區，南陽 473003

胃癌屬臨床常見惡性腫瘤之一，具有侵襲性強、預后差等特點，起病原因臨床尚未明確指出，多認為與遺傳、免疫、環境等因素有一定關聯性，病癥早期癥狀不明顯，易被患者所忽視，相關調查發現，約70%以上胃癌患者確診時已進展至中晚期，嚴重影響患者身體健康［1-3］。卡培他濱、奧沙利鉑為臨床針對胃癌患者常用治療藥物，可有效緩解患者病情，延長患者生存期，但臨床實際應用時發現，對部分患者效果欠佳。故臨床應積極優化治療方案，以提高整體治療效果。曲妥珠單抗是種單克隆抗體，單抗是抗HER2受體，可利用拮抗機體HER2信號起到抑制細胞生長效果，在臨床腫瘤治療應用廣泛。另有研究發現，血清基質金屬蛋白酶-9（matrix metalloproteinase-9，MMP-9）、基質細胞衍生因子1α（stromal cell-derived factor-1α，SDF-1α）、血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）與胃癌發生發展密切關聯［4］。但在卡培他濱、奧沙利鉑治療老年Her-2過度表達胃上部癌患者基礎上，加用曲妥珠單抗能否進一步調節血清MMP-9、SDF-1α、VEGF水平臨床鮮有報道。基于此，本研究前瞻性選取南陽醫學高等專科學校第一附屬醫院109例老年Her-2過度表達胃上部癌患者，旨在探究曲妥珠單抗輔助治療的應用價值，現報道如下。

資料與方法

1、一般資料

經南陽醫學高等專科學校第一附屬醫院醫學倫理會批準，選取2017年1月至2020年6月南陽醫學高等專科學校第一附屬醫院109例老年Her-2過度表達胃上部癌患者，進行前瞻性隨機平行對照研究，按隨機數字表法分成A組和B組。A組55例，男31例，女24例，年齡60～73（66.37±2.64）歲；TNM分期：29例Ⅲb期，26例Ⅳ期；體質量指數17.9～26.8（22.38±1.62）kg/m2。B組54例，男29例，女25例，年齡20～77（47.78±7.65）歲；TNM分期：27例Ⅲb期，27例Ⅳ期；體質量指數18.1～27.2（22.61±1.63）kg/m2。除年齡外，其余2組基線資料均衡可比（均P＞0.05）。

2、選例標準

納入標準：經X線鋇餐檢查、腹部超聲、纖維胃鏡檢查、螺旋CT等相關檢查確診為胃上部癌；Her-2表達水平≥75%；心電圖正常；患者及其家屬知情并簽署同意書；無精神病史。排除標準：伴其他惡性腫瘤；依從性差；嚴重器質性疾病；過敏體質；認知功能不全；自身免疫性病癥；血液系統病癥；預計生存期≤3個月；無法耐受者。

3、方法

B組：接受卡培他濱（正大天晴藥業集團股份有限公司，國藥準字H20143044）聯合奧沙利鉑（山東羅欣藥業集團恒欣藥業有限公司，國藥準字H20123344）治療，卡培他濱1 000 mg/m2，2次/d，第1～14天口服；奧沙利鉑85 mg/m2，第1天靜脈滴注。A組：于B組的基礎上予以曲妥珠單抗（上海羅氏制藥有限公司，國藥準字J20110020）治療，初次8 mg/kg，以后用量為6 mg/kg，第1天方法。14 d為1個周期，2組持續4個周期。

4、療效評估標準

2組均于治療4周期后實施療效評估，完全緩解（CR）：病灶消失，維持時間＞1個月；部分緩解（PR）：病灶較治療前縮小≥30%，維持時間＞1個月；穩定（SD）：病灶較治療前縮小＜30%，未出現新病灶；進展（PD）：病灶未見縮小或出現新病灶。CR、PR計入客觀緩解率。

5、觀察指標

（1）比較2組客觀緩解率。（2）比較2組治療前、治療4周期腫瘤標志物［糖類抗原242（CA242）、糖類抗原199（CA199）、癌胚抗原（CEA）］以及血清MMP-2、VEGF、SDF-1a水平，取晨空腹靜脈血6 ml，室溫凝固，3 000 r/min轉速離心10 min（離心半徑10 cm），分離取上層血清（平分為2份），1份以化學發光免疫分析法測定血清CA242、CA199、CEA水平，另1份，酶聯免疫法檢測血清MMP-2、VEGF、SDF-1α水平。（3）比較2組不良反應發生率，包括腹瀉、惡心、骨髓抑制、肝功能損害、四肢麻木等。

6、統計學分析

SPSS22.0處理，計量資料采取Bartlett方差齊性檢驗與Kolmogorov-Smirnov正態性檢驗，均確認具備方差齊性且近似服從正態分布，以（±s）表示，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內比較采用配對t檢驗，計數資料以例（%）表示，采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

結 果

1、客觀緩解率

A組客觀緩解率為72.73%，較B組51.85%高（χ2=5.060，P=0.025），見表1。

表1 2組老年Her-2過度表達胃上部癌患者治療后客觀緩解率對比[例（%）]

2、腫瘤標志物水平

治療前，2組血清CA242、CEA、CA199水平比較，差異均無統計學意義（均P＞0.05）；治療4周期，A組血清CA242、CEA、CA199水平較B組低（均P＜0.05）。見表2。

表2 2組老年Her-2過度表達胃上部癌患者治療前后腫瘤標志物水平對比（mg/L，±s）

表2 2組老年Her-2過度表達胃上部癌患者治療前后腫瘤標志物水平對比（mg/L，±s）

注：A組采用曲妥珠單抗聯合卡培他濱、奧沙利鉑治療，B組采用卡培他濱聯合奧沙利鉑治療；CA242為糖類抗原242，CEA為癌胚抗原，CA199為糖類抗原199；與同組治療前對比，a P＜0.05

組別A組B組t值P值例數55 54 CA242治療前85.14±7.03 83.98±7.89 0.811 0.419治療4周期32.56±4.96a 56.35±4.18a 27.054＜0.001 CEA治療前71.15±6.42 69.29±6.57 1.495 0.138治療4周期18.45±2.25a 27.65±3.08a 17.831＜0.001 CA199治療前450.98±25.47 442.87±26.26 1.637 0.105治療4周期195.68±13.54a 282.43±18.35a 28.121＜0.001

3、血清MMP-9、VEGF、SDF-1α水平

治療前，2組血清MMP-9、VEGF、SDF-1α水平比較，差異均無統計學意義（均P＞0.05）；治療4周期，A組血清MMP-9、VEGF、SDF-1α水平較B組低（P＜0.05）。見表3。

表3 2組老年Her-2過度表達胃上部癌患者治療前后血清MMP-9、VEGF、SDF-1α水平對比（±s）

表3 2組老年Her-2過度表達胃上部癌患者治療前后血清MMP-9、VEGF、SDF-1α水平對比（±s）

注：A組采用曲妥珠單抗聯合卡培他濱、奧沙利鉑治療，B組采用卡培他濱聯合奧沙利鉑治療；VEGF為血管內皮生長因子，SDF-1α為基質細胞衍生因子1α，MMP-9為基質金屬蛋白酶-9；與同組治療前對比，a P＜0.05

組別A組B組t值P值例數55 54 VEGF（pg/ml）治療前47.32±6.43 45.51±6.42 1.471 0.144治療4周期15.09±3.26a 22.27±3.46a 11.153＜0.001 SDF-1α（pg/ml）治療前72.19±6.51 70.23±6.38 1.587 0.115治療4周期17.65±5.78a 25.20±6.33a 6.505＜0.001 MMP-9（bg/ml）治療前701.86±34.72 690.59±34.54 1.699 0.092治療4周期213.53±27.85a 286.17±30.23a 13.051＜0.001

4、不良反應發生率

2組腹瀉、惡心、骨髓抑制、肝功能損害、四肢麻木不良反應發生率對比，差異均無統計學意義（均P＞0.05），見表4。

表4 2組老年Her-2過度表達胃上部癌患者治療后不良反應發生率對比[例（%）]

討 論

HER-2為表皮生長因子受體家族成員之一，其定位于染色體17q21上，當受致癌因素影響后，可促進機體腫瘤細胞增殖、侵襲、轉移、黏附，相關研究證實，HER-2可于卵巢癌、胃癌、肺癌、乳腺癌等癌細胞內檢測出來，其能通過激活VEGF啟動因子，致使其于mRNA及蛋白內呈高表達狀態，從而促進腫瘤細胞生長［5-6］。

現階段，臨床針對老年Her-2過度表達胃上部癌患者尚無特效治療方案，多采用卡培他濱、奧沙利鉑控制病情進展，其中前者經口服進入機體后，可通過腫瘤組織胞苷脫氨酶作用下轉化為氟尿嘧啶，從而達到抑制腫瘤細胞DNA合成、復制目的［7］。后者屬鉑類衍生物，其是以DNA為靶作用部位，通過鉑原子和DNA鏈形成交聯，從而阻斷腫瘤細胞DNA復制、轉錄，達到控制病情目的［8］。2者聯合應用雖具一定療效，但整體治療效果不理想。本研究在卡培他濱、奧沙利鉑治療老年Her-2過度表達胃上部癌患者基礎上，加用曲妥珠單抗進行輔助治療，數據顯示，A組客觀緩解率為72.73%，較B組51.85%高（P＜0.05），由此說明，在卡培他濱、奧沙利鉑治療老年Her-2過度表達胃上部癌患者基礎上，加用曲妥珠單抗可進一步提高療效。原因分析為曲妥珠單抗為DNA衍生單克隆抗體，其可選擇性作用于機體HER-2高表達腫瘤細胞，抑制HER-2和HER1、HER4或HER3形成異源二聚體，從而促使細胞信號傳導系統傳遞減弱，達到抑制腫瘤細胞增殖效果［9］。故加用曲妥珠單抗輔助治療可進一步提高整體治療效果。此外，本研究數據還顯示，治療4周期A組血清CA242、CEA、CA199水平均較B組低（均P＜0.05），血清CA242、CEA、CA199均為廣譜腫瘤標志物，在多數惡性腫瘤中呈高度表達狀態，評估其水平對病情監測、療效評價具有重要價值［10-11］。由此客觀證實，在卡培他濱、奧沙利鉑治療老年Her-2過度表達胃上部癌患者基礎上，加用曲妥珠單抗可進一步調節血清CA242、CEA、CA199水平，發揮顯著抗腫瘤效果。

另有研究指出，血清MMP-9、VEGF、SDF-1α均可參與胃癌發生、發展，其中血清MMP-9可通過降解機體血管基底膜，促使內皮細胞釋放、遷移，血清SDF-1α可通過結合趨化因子受體CXCR4，促進血管生成；而血清VEGF可于腫瘤局部作用于內皮細胞，促進新生血管結構形成［12］。本研究創新之處在于，在既往基礎上還對2組治療前后血清MMP-9、VEGF、SDF-1α水平進行測定及對比，數據顯示，治療4周期A組血清MMP-9、VEGF、SDF-1α水平均較B組低（均P＜0.05），提示在卡培他濱、奧沙利鉑治療老年Her-2過度表達胃上部癌患者基礎上，加用曲妥珠單抗可進一步調節血清MMP-9、VEGF、SDF-1α水平，有效抑制腫瘤細胞生長。此外，本研究數據還顯示，2組不良反應發生率對比，差異均無統計學意義（均P＞0.05），說明，加用曲妥珠單抗治療老年Her-2過度表達胃上部癌患者亦不會明顯增加不良反應發生風險，安全性較高。

綜上所述，在卡培他濱、奧沙利鉑治療老年Her-2過度表達胃上部癌患者基礎上，加用曲妥珠單抗可進一步提高療效，調節腫瘤標志物水平，抑制腫瘤細胞生長，且不明顯增加不良反應發生風險，安全性高。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突