機械通氣患者鎮靜早期深鎮靜發生情況及危險因素分析

李 茜，王麗竹，邵 清，向 艷，沈蘭英

浙江大學醫學院附屬第二醫院，浙江杭州 310009

鎮靜是重癥治療的重要一環，可預防和治療ICU機械通氣患者躁動及其不良后果，降低生理與心理應激，保證機械通氣和其他高級生命支持的有效性，提高患者的舒適性和安全性。2018年美國重癥醫學會(Society of Critical Care Medicine，SCCM)發布的ICU內成人患者疼痛、躁動/鎮靜、譫妄、制動以及睡眠中斷的管理指南(pain agitation/sedation delirium immobility and sleep disruption，PADIS),2018年中華醫學會重癥醫學分會發布的成人ICU鎮靜鎮痛指南及2015年德國麻醉和重癥監護醫學會更新發布的重癥醫學譫妄、鎮痛和鎮靜管理指南[1-3]中均強調對器官功能相對穩定的氣管插管患者，首選淺鎮靜為鎮靜方案，并推薦Richmond躁動-鎮靜評分(Richmond Agitation-Sedation Scale,RASS)和鎮靜-躁動評分(Sedation-Agitation Scale,SAS)作為評估工具[4]。但臨床上深鎮靜的發生率為41.0%～73.1%[5-8]。早期機械通氣通常定義為機械通氣最初的48 h[9]。早期深鎮靜與患者不良預后密切相關，如延長機械通氣及ICU住院時間、增加死亡率、發生認知障礙及心理并發癥等[5-6,9-10]。本研究對ICU機械通氣患者鎮靜早期鎮靜深度進行回顧性分析，探討其影響因素，以期為預防過度鎮靜的發生，更好地推動淺鎮靜的實施提供參考依據。

1 研究對象及方法

1.1 研究對象

選取2018年1月至10月入住浙江大學醫學院附屬第二醫院ICU的機械通氣鎮靜患者77例。納入標準：機械通氣時間>48 h；在鎮痛基礎上使用鎮靜藥物，以泵注鎮靜類藥物行鎮靜治療；意識清醒，有完整的RASS評估資料的患者。排除標準：年齡<18歲；孕婦；存在中樞神經系統損傷；使用神經肌肉阻斷劑，使用肌肉松馳藥物，咪唑安定撤藥綜合征者；平均動脈壓<55 mmHg，需使用大劑量血管活性藥物升壓治療(去甲腎上腺持續微泵>10 μg/min 或0.15 μg/(kg·min)，或持續使用多種血管活性藥物)；心率<55次/min(鎮靜前或開始鎮靜后24 h內)；未行起搏治療的高度房室傳導阻滯；72 h以內死亡；確診急性冠脈綜合征24 h內；嚴重顱內高壓；多發肋骨骨折(鏈枷胸)；低氧性腦病繼發抽搐；重度急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distress syndrome，ARDS)急性期；氣管切開的患者。

1.2 研究方法

1.2.1鎮靜深度判斷標準

按照2018年美國PADIS指南定義：淺鎮靜水平為患者可喚醒并能配合執行簡單動作，即睜眼、眼神交流、伸舌、握拳、扭動腳趾5個動作中能做到3個。深鎮靜指患者對疼痛無反應[1]。以RASS為評分工具，-2～1分為淺鎮靜，<-2分為深鎮靜，≥2分為躁動[4]。

1.2.2資料收集

由研究組設計資料收集表，內容包括基本信息：性別、年齡、BMI、使用苯二氮卓類藥物、高血壓或糖尿病病史、急性生理與慢性健康評分(Acute Physiology and Chronic Health Evaluation Ⅱ，APACHE Ⅱ)、濫用酒精史、疾病分類、入科前鎮靜、肝腎功能、鎮靜藥種類、咪達唑侖注射液用量、躁動(患者躁動后分析原因，遵醫囑處理后患者恢復鎮靜狀態記為1次)。RASS評分(鎮靜藥用藥開始時每15 min評估1次至1 h之后每2 h評估1次)。

1.2.3質量控制

由兩名研究者通過電子綜合信息平臺進入病歷系統，查閱患者電子病歷及護理記錄單，雙人核對后收集基本信息資料，并再次核對床邊評估簡表內容，確認無誤后錄入數據。ICU所有醫護人員均接受過鎮靜相關培訓，并取得鎮靜資質。本研究已獲得醫院倫理委員會批準。

1.3 統計學方法

采用SPSS 23.0 軟件進行統計分析，正態分布定量資料采用均數±標準差表示，非正態分布的定量資料采用中位數(四分位間距)表示，計數資料采用百分比表示；正態分布定量資料兩獨立樣本的比較采用t檢驗，非正態分布定量資料兩獨立樣本的比較采用非參數Mann-WhitneyU檢驗；兩組定性資料的比較采用x2檢驗；多因素分析采用二元Logistic回歸分析，變量篩選采用前進法，納入水準為雙側，P<0.05認為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 機械通氣患者鎮靜早期深鎮靜發生情況

在機械通氣開始的48 h內，對77例患者共進行1 986次RASS評估，其中983次RASS<-2分，912次RASS為-2～1分，91次RASS≥2分。77例患者中有44例(57.14%)發生了深鎮靜，33例(42.86%)發生了淺鎮靜。

2.2 影響深鎮靜發生的單因素分析

根據患者鎮靜程度分為淺鎮靜組33例、深鎮靜組44例，兩組患者一般資料見表1。單因素分析顯示使用苯二氮卓類藥物、高血壓或糖尿病病史、APACHEⅡ評分、腎功能、咪達唑侖注射液用量與深鎮靜的發生差異有統計學意義(P<0.05)，見表1。

2.3 影響深鎮靜發生的多因素分析

將單因素分析中有統計學意義(P<0.05)的因素作為自變量，深鎮靜發生與否作為因變量(發生淺鎮靜=0，發生深鎮靜=1)，進行二元Logistic回歸分析，賦值方式見表2。結果顯示使用苯二氮卓類藥物、有高血壓或糖尿病史、APACHEⅡ評分高是機械通氣鎮靜患者早期深鎮靜發生的危險因素。按其影響大小排列的順序為使用苯二氮卓類藥物、高血壓或糖尿病病史、APACHEⅡ評分，見表3。

表3 機械通氣患者鎮靜早期(48 h內)深鎮靜發生的Logistic回歸分析

3 討論

3.1 機械通氣患者鎮靜早期深鎮靜發生情況分析

本研究顯示機械通氣患者鎮靜早期有57.14%患者發生了深鎮靜，低于李玉偉等[8]的研究，其研究中268例機械通氣患者，在入院48 h內 196例(73.1%)患者出現過度鎮靜。國外一項對急診科鎮靜實踐的研究顯示171例急診患者在入院后第1天深鎮靜比例高達53.8%[6]，與本研究結果相似。Stephens等[11]對2012年至2017年間發表的9項研究(包括隨機對照試驗、前瞻性和回顧性隊列分析、橫斷面研究等，總計4 521例患者)進行的系統評價顯示早期深度鎮靜的發生率為34.7%，范圍為19.6%～80.6%。鎮靜早期深鎮靜發生率的差異較大，可能與近幾年淺鎮靜、“eCASH”理念[12]的普及有關。此外研究樣本量、鎮靜評估的方法及頻次的異同均有可能使研究結果出現差異。危重患者病情復雜，隨時可能出現病情變化，其鎮靜狀態亦可能在不斷變化中。

3.2 影響深鎮靜發生的因素分析

3.2.1使用苯二氮卓類藥物

苯二氮卓類是目前臨床常用的鎮靜藥之一，能增強γ氨基丁酸神經傳遞功能和突觸抑制效應，抑制中腦網狀結構對皮層的激醒，抑制邊緣系統神經元活動，發揮催眠、遺忘、抗焦慮的作用。這類藥物包括有咪唑安定、地西泮、咪達唑侖和勞拉西泮等。本研究顯示使用苯二氮卓類藥物可使深鎮靜發生率增加到6.685倍(95%CI：1.500～29.791)。非苯二氮卓類藥物如丙泊酚在體內快速清除僅需34～64 min，右美托咪定在體內的清除半衰期為1.8～3.1 h，而苯二氮卓類藥物如咪唑安定清除半衰期為3～11 h，地西泮半衰期更長，達20～120 h[2]。較長的半衰期使苯二氮卓類藥物更易在體內造成藥物蓄積、代謝緩慢，尤其是老年患者更容易加深鎮靜程度，從而進一步延長機械通氣時間及住院時間。研究顯示苯二氮卓類藥物會明顯延長ICU住院時間和機械通氣時間[2]。也有研究表明，相對于苯二氮卓類藥物，非苯二氮卓類藥物可降低譫妄發生率和縮短其持續時間[13-15]。雖然苯二氮卓類藥物半衰期更長，易造成藥物蓄積，使患者處于深鎮靜狀態，延長喚醒時間，增加機械通氣及住院時間，但其在治療期間使用丙泊酚和(或)右美托咪定不能有效鎮靜、極度躁動、癲癇發作、酒精戒斷等患者中起著重要作用，也可以聯合其他鎮痛鎮靜藥使用以降低彼此不良反應[12]。

3.2.2高血壓或糖尿病病史

本研究顯示有高血壓或糖尿病病史可使深鎮靜發生率增加到3.369倍(95%CI：1.193～9.515)。疾病的發生發展過程中藥動力學亦在變化，主要涉及相關的藥物代謝酶和藥物轉運體(drug metabolizing enzymes and transporters，DMET)在病理過程中發生的異常調控[16-17]，以及由此引起的藥效與毒性的改變。疾病狀態下參與藥物代謝的酶活性和基因表達多數呈下調狀態，可引起藥物清除減慢和不良反應的發生[18]。糖尿病是一種常見的慢性疾病，由于長期糖代謝紊亂導致機體多種DMET的表達和功能發生了變化，藥物Ⅱ相代謝酶的調控也受到糖尿病進程的影響[19]。此外，高血壓與糖尿病會引起不同程度的代謝異常，特別是脂質代謝，從而促成一定程度的肥胖[20-21]。研究證明，肥胖因素可改變丙泊酚和鹽酸右美托咪啶的藥代動力學特征，會增強鎮靜效力，在使用時應減少用量[22-25]。

3.2.3APACHEⅡ

本研究顯示 APACHEⅡ評分每增高1分，深鎮靜發生的危險增高到1.129倍(95%CI：1.108～1.251)。APACHEⅡ評分是評估ICU患者病情嚴重程度及預后的重要指標，是用量化的標準來反映疾病嚴重程度[26]。評分越高疾病越嚴重，疾病產生的應激對機體生理功能的影響越大，越容易并發低心排血量綜合征、心律失常、急性腎功能損傷、肝功能損傷等，患者的治療及有創操作增加，疼痛、不舒適等不良刺激增加，鎮靜治療就顯得尤為重要。為防止患者躁動，緩解其疼痛，避免患者與呼吸機不同步，往往需要增加鎮靜劑量或單次靜脈給藥劑量，因此較難達到理想的淺鎮靜目標。重復多次給藥也可能會導致患者在鎮靜不足和鎮靜過度之間波動。同時低心排血量綜合征、急性肝腎功能損傷都將影響鎮靜藥物在體內的代謝水平，引起不同于正常狀態下鎮靜的復合劑量與維持劑量，在劑量的不斷調整與摸索過程中易增加深鎮靜的發生率。

3.3 局限性

本研究僅選取了單中心監護室中機械通氣鎮靜患者，由于科室常規、文化氛圍等的原因可能使得某方面存在共性問題，從而產生一些偏頗。此外，樣本量偏小可能對統計效能有部分影響，下一步還應擴大樣本量，開展多科室多中心的研究。本研究科室中所有醫護人員均接受過鎮靜相關培訓，并取得鎮靜資質，而對于如何去實時監測醫護人員淺鎮靜執行力尚未進行更好的探討，而執行力問題可能是造成深鎮靜的一個重要因素。