膽汁淤積性肝病管理指南(2021)

中華醫學會肝病學分會

膽汁淤積是指肝內外各種原因造成膽汁形成、分泌和排泄障礙，膽汁流不能正常流入十二指腸而進入血液的病理狀態，臨床可表現為瘙癢、乏力、尿色加深和黃疸等，早期常無癥狀，僅表現為血清ALP和GGT水平升高，病情進展后可出現高膽紅素血癥，嚴重者可導致肝硬化肝衰竭甚至死亡[1-2]。各種原因使肝臟病變導致膽汁淤積為主要表現的肝膽疾病統稱膽汁淤積性肝病，膽汁淤積本身也會進一步加重肝臟的損害。

為幫助臨床醫生規范診治膽汁淤積性肝病，中華醫學會肝病學分會、中華醫學會消化病學分會和中華醫學會感染病學分會2015年組織國內有關專家制定了《膽汁淤積性肝病診斷和治療共識》[3]。近年來隨著我國膽汁淤積性肝病臨床資料的不斷積累和完善，在原先共識的基礎上進行了更新形成本指南。本指南主要介紹膽汁淤積性肝病的病因、分類、臨床表現、診斷標準、治療原則、遺傳和妊娠膽汁淤積性肝病、膽汁淤積肝外表現診斷和處理。藥物性、酒精性、乙型肝炎、丙型肝炎、原發性膽汁性膽管炎(primary biliary cholangitis，PBC)、原發性硬化性膽管炎(primary sclerosing cholangitis，PSC)、自身免疫性肝炎和代謝相關脂肪性肝病等所致的膽汁淤積診斷和治療可參照相應的指南。指南中提及的證據和推薦意見基本按照GRADE系統進行分級(表1)。

1 病因和分類

膽汁由肝細胞和膽管細胞產生，人每天總膽汁流約600 mL，肝細胞提供膽鹽依賴性膽汁(約225 mL/d)和非膽鹽依賴性膽汁(約225 mL/d)，膽管細胞提供另外150 mL/d的膽汁。膽汁淤積是膽汁流量或形成障礙[4]。膽汁淤積性肝病按發生部位可分為肝內膽汁淤積和肝外膽汁淤積。肝細胞功能障礙或毛細膽管、細膽管(<15 μm，亦稱閏管或Hering管)及小葉間膽管(15～100 μm)病變或阻塞所致膽汁淤積稱肝內膽汁淤積[5-7]；在膽管影像學上沒有主要膽管堵塞的表現，主要原因有藥物、酒精、病毒、細菌和免疫等。間隔膽管(>100 μm)、區域膽管(300～400 μm)、 節段膽管(400～800 μm)、 左右肝管、膽總管至壺腹部的病變或阻塞所致膽汁淤積稱肝外膽汁淤積[2,7]。肝外膽汁淤積的條件是膽管堵塞，通常在肝外，但生長在肝內膽管肝門膽管癌也包括在內。常見原因是膽管結石，胰腺、膽道和壺腹部癌，良性膽道狹窄。通常這些原因引起的是急性膽汁淤積[8]。如膽汁淤積持續超過6個月，則稱為慢性膽汁淤積[5]。區分肝外和肝內膽汁淤積很重要，單憑癥狀和體征及生化改變可能不能區分，需要系統診斷來鑒別。

表1 推薦意見的證據等級和推薦強度等級

原發性硬化性膽管炎(PSC)可累及小和大肝內膽管和/或肝外膽管，因此部分患者可同時有肝內和肝外部分病變(圖1)。

圖1 膽汁淤積性肝病與膽道系統發生部位

根據細胞學損害部位又分為肝細胞性和膽管細胞性[5]，肝細胞和膽管細胞均有損害的稱混合性膽汁淤積。

2 流行病學

膽汁淤積性肝病的發生率目前尚無確切數據。Bortolini等[9]即對初次診斷慢性肝病患者研究顯示2520例初次診斷慢性肝病患者中882例(35%)出現膽汁淤積，膽汁淤積更易出現在PBC和PSC。1000例慢性病毒性肝炎患者研究[10]顯示，56%患者出院時ALP或GGT仍然高于正常值上限(ULN)，且這些指標異常的患者中肝纖維化和肝硬化的發生風險和病情嚴重程度顯著增加。曹旬旬等[11]基于上海市4660例住院慢性肝病患者調查結果顯示膽汁淤積總發生率為10.26%，慢性肝病患者膽汁淤積發生率隨年齡增加有上升趨勢。

3 臨床表現

除引起膽汁淤積原發疾病相關臨床癥狀外，肝臟膽汁淤積本身可引起相關臨床癥狀，以及因膽汁淤積而致的繼發性改變。患者早期可無不適癥狀，可有乏力、納差、惡心、上腹不適等非特異癥狀，膽汁淤積相關的臨床表現主要有黃疸、皮膚瘙癢、疲勞、脂肪瀉、黃色瘤和肝性骨營養不良等。

4 生物標志物

膽汁淤積診斷最常用的生物標志物包括ALP、GGT、膽汁酸和膽紅素等。

4.1 ALP和GGT ALP和GGT升高是膽汁淤積最具有特征性早期表現。當膽汁排泄不暢，毛細膽管內壓升高，可誘發ALP產生增多，加之膽汁酸憑借其表面活性作用，將ALP從脂質膜上溶析下來，使血清ALP明顯升高[12]。膽汁淤積時ALP如何進入血液和升高的機制目前還不清楚。ALP升高除見于膽汁淤積外，也可見于妊娠、兒童生長期、骨骼疾病及部分腫瘤。GGT升高比其他血清酶出現得更早，持續時間更長，在肝臟酶中敏感性最高，但其特異性卻比較低。GGT對膽汁淤積診斷靈敏性和特異性不低于甚至優于ALP。在排除酗酒等其他肝損傷情況下，若ALP和GGT同時升高，可確認存在肝細胞和膽管細胞損傷。若GGT升高而ALP不升高，幾乎也可判定存在肝毛細膽管和膽管上皮細胞損傷。ALP升高病例，如果不合并有GGT升高，常可排除肝源性疾病。需要注意的是在一些特殊膽汁淤積性肝病如家族性肝內膽汁淤積(familial intrahepatic cholestasis， FIC)1、2、4、5、6型和USP53缺陷病等，表現為結合膽紅素或膽汁酸升高，GGT可不升高[13-14]。

4.2 膽汁酸 膽汁酸對于診斷膽汁分泌受損較膽紅素敏感，但是對于大多數的膽汁淤積不如ALP敏感，而且許多肝病如肝硬化、急慢性肝炎均可有膽汁酸升高。正常膽汁酸值在空腹時為1.0～6.0 μmol/L，餐后2 h為6.0～9.0 μmol/L。膽汁淤積時膽汁酸值超過10 μmol/L。膽汁酸值在10～20 μmol/L為輕度升高，20～40 μmol/L為中度升高，40 μmol/L以上為重度升高[1,4]。膽汁酸及甘膽酸雖然是反映膽汁淤積敏感指標，但檢測方法學缺乏標準化，加上干擾因素多、特異性欠佳等因素，是目前國內外相關指南中未將其列入判斷標準的重要原因。膽酸水平升高對肝膽疾病有特異性，但在確定各種原因所致的肝細胞損傷時，膽酸的敏感性比最初預期小。在空腹膽酸基礎上測定餐后2 h膽酸也不能增加敏感性。此外，測定每種膽酸沒有診斷價值[4]。

4.3 膽紅素 膽汁淤積和肝細胞病變可引起膽紅素升高，以直接膽紅素升高為主，肝細胞損害引起的黃疸因為同時有攝取、結合、排泄的障礙，因此直接和間接膽紅素均可升高，但一般直接膽紅素升高比間接膽紅素升高的幅度大。單純膽紅素升高(無肝酶升高)需要考慮是遺傳性因素或血液系統疾病所致。

4.4 分子標志物 遺傳性膽汁淤積性肝病與基因變異相關。傳統的測序通過基于患者表型的特定基因的直接測定來確定。目前二代測序技術在臨床得到應用，遺傳相關的膽汁淤積性肝病如FIC更容易被診斷。表2總結了遺傳性膽汁淤積性肝病的相關突變基因[15]。單基因肝病僅占肝臟疾病的一小部分，更多的是多基因或基因和環境因素相關作用導致。

5 病理學

膽汁淤積時大體標本呈黃綠色，穿刺標本呈散在綠色斑點或通體深綠色。肝內膽汁淤積的基本病理變化是膽汁從肝小葉第3區肝細胞開始，表現為肝細胞內膽汁淤積，肝細胞呈羽毛狀變性，伴毛細膽管擴張膽栓形成[6-7,16]。嚴重時以擴張含膽栓的毛細膽管為中心，肝細胞呈腺泡樣排列，形成膽汁花環，這是肝內膽汁淤積的特征性病理變化。可見肝竇內增生肥大的Kupffer細胞吞噬膽汁，門管區小葉間膽管膽汁淤積伴膽栓形成。電鏡觀察顯示毛細膽管微絨毛水腫、變短，直至消失。肝外阻塞性膽汁淤積組織病理學特征為門管區周邊肝內膽汁湖伴膽汁肉芽腫形成，長期肝外阻塞可引起肝內繼發性膽汁淤積。膽汁淤積的后期可引起門管區纖維化，甚至膽汁性肝硬化。

6 診斷

6.1 診斷標準 目前有關膽汁淤積性肝病的診斷標準和具體的指標尚未統一，以ALP和GGT作為診斷指標尚有一些爭議。2009年歐洲肝病學會膽汁淤積性肝病處理臨床實踐指南專家診斷工作組[5]建議“ALP>1.5×ULN，且GGT>3×ULN”診斷膽汁淤積性肝病。2015年中華醫學會肝病學分會《膽汁淤積性肝病診斷和治療共識》[3]建議“ALP>1.5×ULN，且GGT>3×ULN”診斷膽汁淤積性肝病，但需注意在一些特殊膽汁淤積性肝病如“PFIC 1和2型及BRIC，GGT可不高。”鑒于現狀、近年進展和認識，本指南推薦的膽汁淤積診斷標準為：ALP>1.5×ULN，且GGT>3×ULN。需注意在一些特殊膽汁淤積性肝病如FIC 1、2、4、5、6型和USP53缺陷病等，表現為結合膽紅素或膽汁酸升高，GGT可不高。IFC 3型、Alagille綜合征、Citrin缺陷病、膽管板發育畸形(Caroli病和先天性及囊性肝纖維化)和Niemann-Pick病(C1/C2型)等GGT很高。

表2 膽汁淤積性疾病累及基因

6.2 診斷步驟 首先通過血清學檢測確定膽汁淤積是否存在；接著影像學和內鏡等方法確定肝內和肝外膽汁淤積；最后綜合分析得出診斷(包括病史、癥狀和體征、血液生化、影像學、內鏡、肝活組織學和相關基因檢測等)(圖2)。

6.3 與黃疸區別和聯系 膽汁淤積和黃疸不完全等同，膽汁淤積包括膽紅素在內的全部膽汁成分淤積[1]。黃疸是血液膽紅素濃度升高，皮膚和鞏膜等處發生黃染的現象。膽汁淤積早期，僅有ALP和GGT升高，可不一定出現黃疸，只有當膽紅素超過34.2 μmol/L臨床上才顯現黃疸。有些疾病僅有膽紅素代謝障礙，而膽汁其他成分正常，如遺傳性高膽紅素血癥(Gilbert綜合征、Crigler-Najjar綜合征、Dubin-Johnson綜合征和Rotor綜合征等)，這些患者僅有膽紅素升高，而ALP和GGT及膽汁酸并不升高。在一些溶血性疾病如遺傳性球形細胞增多癥、地中海貧血、陣發性睡眠性血紅蛋白尿、獲得性溶血性貧血和新生兒溶血病等溶血發生時，也會出現黃疸，但肝酶不升高。因此黃疸者需排除遺傳性因素和溶血性疾病。

推薦意見1：肝生化檢查發現ALP>1.5×ULN，且GGT>3×ULN可診斷膽汁淤積性肝病。(B1)部分FIC表現為結合膽紅素和/或膽汁酸升高，GGT可不高。(B2)

推薦意見2：影像學檢查是區分肝內和肝外膽汁淤積的主要臨床手段，可根據情況選擇腹部超聲、CT和MRCP。(C1)

推薦意見3：常規影像學檢查不能明確診斷，且臨床高度懷疑肝外膽道梗阻或膽管炎時建議ERCP或超聲內鏡檢查。(B1)

推薦意見4：對于無法解釋的肝內膽汁淤積且AMA/AMA2和/或SP100和/或GP210陰性者應行其他抗體檢測，以排除系統性或其他器官自身免疫性疾病，仍不能確定時可行肝穿組織學檢查。(C1) 懷疑遺傳性膽汁淤積癥不能確診者可檢測相關基因。(B1)

推薦意見5：膽汁淤積性肝病早期可不出現黃疸，黃疸者需鑒別遺傳性高膽紅素血癥和溶血性疾病。(B1)

7 治療

7.1 治療原則 治療原則是去除病因和對癥治療。最有效治療是病因治療，如手術或經內鏡取結石或手術切除腫瘤解除梗阻，PBC和PSC可用熊去氧膽酸(UDCA)，藥物性和酒精性肝病及時停用有關藥和戒酒最為重要，乙型和丙型肝炎進行相應的抗病毒治療，自身免疫性肝炎可用皮質激素和/或免疫抑制劑取得緩解，代謝相關脂肪性肝病通過飲食、運動和生活方式干預等。

7.2 藥物治療 藥物治療目的是改善由于膽汁淤積所致的臨床癥狀和肝臟損傷。主要的藥物有UDCA、S-腺苷蛋氨酸(S-adenosyl-L-methionine，SAMe)、考來烯胺、奧貝膽酸和貝特類藥等[17-19]。

7.2.1 UDCA 治療膽汁淤積疾病基于通過親水性的、有細胞保護作用和無細胞毒性的UDCA來相對地替代親脂性、去污劑樣的毒性膽汁酸，以及促進肝細胞的分泌作用和免疫調節來完成。可用于治療PBC、PSC、ICP、囊性纖維化、肝移植后淤膽、藥物性膽汁淤積、FIC和Alagille綜合征等。UDCA一般劑量為10～15 mg·kg-1·d-1，Byler病和Alagille綜合征劑量可增至45 mg·kg-1·d-1，囊性肝纖維化劑量為20～25 mg·kg-1·d-1。

圖2 膽汁淤積性肝病診斷流程圖

7.2.2 SAMe 作為甲基供體(轉甲基作用)和生理性巰基化合物(如半胱氨酸、牛磺酸、谷胱甘肽和輔酶A等)的前體(轉硫基作用)參與體內重要生化反應。SAMe可用于肝細胞性膽汁淤積、ICP和藥物性膽汁淤積。初始治療，SAMe，0.5～1.0 g/d，靜脈滴注；維持治療，口服SAMe片，1.0～2.0 g/d。

7.2.3 考來烯胺 陰離子交換樹脂，口服后在腸道與膽酸結合后隨糞便排出，可使膽酸排出量比正常高3～4倍。口服12～16 g/d，分3次于飯前或睡前用水或飲料拌勻服用。與UDCA和其他藥物服用的間隔至少在4 h以上。

7.2.4 奧貝膽酸 屬FXR激動劑，通過FXR間接抑制細胞色素7A1(CYP7A1)基因表達，抑制膽酸合成，主要用于治療對UDCA無應答的PBC。口服5～10 mg/d。

7.2.5 貝特類藥物 過氧化物酶體增殖體活化受體(PPARs)激動劑，PPARs激活后可通過抑制膽汁酸合成酶CYP7A1的表達抑制膽汁酸合成，也可通過上調膽汁酸轉運體多耐藥蛋白3(MDR3)表達增加膽汁的排泌。口服非諾貝特 160～200 mg/d或苯扎貝特 (400 mg/d)。

7.2.6 其他治療 有免疫機制介導的膽汁淤積者充分權衡治療獲益后酌情考慮應用糖皮質激素或免疫抑制劑，也可考慮應用紫外照射、體外白蛋白透析及鼻膽管引流等方法。膽汁淤積性肝病患者經積極內科治療無效且6～12個月內可能死亡或MELD≥15應行肝移植評估。中醫中藥如茵梔黃、苦黃等對膽汁淤積性肝病有一定治療作用，但尚需要臨床積累更多的療效和安全性數據。尚有許多新型藥物正處于研發中包括FGF19類似物、norUDCA、Simtuzumab、Infliximab和糞菌移植等，有望在將來為膽汁淤積性肝病提供新的治療方法。

推薦意見6：膽汁淤積性肝病治療原則是去除病因和治療膽汁淤積。治療藥物主要有UDCA(A1)、S-腺苷蛋氨酸(B1)、考來烯胺(B1)、貝特類(B1)和奧貝膽酸(B1)等，可單用或聯用。

推薦意見7：經上述藥物治療無效者可酌情選用激素和/或免疫抑制劑、紫外線照射、體外白蛋白透析及鼻膽管引流等方法。(C2)

推薦意見8：膽汁淤積性肝病患者經積極內科治療無效且6～12個月內可能死亡或MELD≥15應行肝移植評估。(B1)

8 遺傳性膽汁淤積性肝病

8.1 囊性纖維化相關的肝病(cystic fibrosis-associated liver disease，CFLD) CFLD是一種常染色體隱性遺傳性疾病，第7染色體長臂上的跨膜轉導調節蛋白基因突變引起。表現為肝腫大、肝生化和超聲檢查異常，可伴有先天性膽汁淤積、肝脂肪變、局灶或多葉性肝硬化[20-21]。(1)診斷:CFLD尚未有明確診斷標準。1/3患者有肝腫大，其可由CFLD或肺心病肝充血所致。ALP、ALT、AST、膽紅素和GGT持續異常超過1.5×ULN時應當進一步檢查以嚴格評估肝損傷(凝血酶原時間、白蛋白)并排除其他原因的肝病。超聲檢查發現CFLD征象如肝腫大或膽道異常，肝臟內見數量及大小不一的無回聲占位病變。腹部CT可顯示囊腫的大小及殘存多少正常肝組織。由于許多患者有局灶性纖維化、肝硬化的存在，肝穿組織學檢查意義不大。(2)尚無對CFLD有益的治療藥物。予以20～30 mg·kg-1·d-1UDCA顯示可持續改善肝生化指標、刺激受損膽管膽汁的分泌、改善組織學指標(2年以上)和營養狀態。該病患者一般壽命長，預后常取決于同時存在的腎囊腫病的嚴重程度，癌變極少。本病很少需要手術治療，有急性癥狀時可在超聲指導下穿刺抽液，但囊液可重新產生。當患者日常生活嚴重受限或者終末期患者可考慮肝移植[20-22]。

推薦意見9：CFLD診斷基于肝囊性纖維化、腫大、生化指標異常及影像學檢出肝臟內數量及大小不一的囊性病變。(C2)UDCA 20～30 mg·kg-1·d-1可改善CFLD肝生化和組織學指標。(C1)日常生活嚴重受限或者終末期患者行肝移植評估。(B1)

8.2 FIC FIC是一組常染色體隱性遺傳疾病，分別由ATP8B1、ABCB11、ABCB4、TJP2、NR1H4、MYO5B及USP53基因突變，直接或間接導致肝細胞毛細膽管轉運體異常所致，男女發病率無差異[8,13-14]。該病以肝內膽汁淤積性黃疸伴嚴重瘙癢為最常見表現，瘙癢甚至可嚴重影響生活質量，查體可見明顯的皮膚抓痕，膽管造影術顯示肝內或肝外膽管通暢。該病多表現為連續的疾病譜，從“良性”BRIC到嚴重型PFIC，肝組織學表現肝細胞或毛細膽管內膽汁淤積，多不伴膽管增生，可顯示肝纖維化，最終發展為肝硬化和肝衰竭；部分病例可呈反復發作的自限性嚴重瘙癢和膽汁淤積，每次發作可持續數周至數月，然后有數月或數年的無癥狀，因此稱為BRIC。BRIC在發作時肝組織學表現肝細胞或毛細膽管內膽汁淤積，但無明顯纖維化；發作期間肝組織學和肝功能正常。最初認為盡管每次BRIC發作很嚴重，但不會發生進行性肝損傷和肝硬化，然而后來觀察到一些所謂的BRIC病例反復發作，同樣會進展為終末期肝病。因此目前有提出將“良性”這一詞語刪除[4]。也有作者觀察到一些FIC病例僅在嬰兒期出現膽汁淤積癥，無反復發作，叫做暫時性嬰兒膽汁淤積癥[23]。

由ATP8B1、ABCB11、TJP2、NR1H4、MYO5B及USP53基因突變引起的FIC臨床上以低GGT為特征，常從新生兒期起病，血中膽紅素和膽汁酸明顯升高，而GGT升高不明顯(常<100 U/L)[13-14]。ATP8B1缺陷病，曾稱為FIC 1型，包括PFIC 1型和BRIC 1型，致病機制尚不完全清楚。PFIC 1型又稱作Byler病，除膽汁淤積癥表現外，還可有腹瀉、胰腺炎、發育障礙、聽力缺失、甲狀腺功能低下等肝外表現。電鏡檢查顯示毛細膽管內有粗顆粒膽汁(Byler膽汁)。ATP8B1缺陷病的基因型和表型關系不密切[24]。ABCB11缺陷病，曾稱為FIC 2型，包括PFIC 2型和BRIC 2型。PFIC 2型既往稱作“Byler綜合征”。ABCB11基因編碼膽鹽輸出泵(BSEP)，是目前已知人類肝臟毛細膽管膜上唯一負責將膽鹽轉運進入毛細膽管的轉運泵，其缺陷造成膽汁酸蓄積在肝細胞內，引起肝臟炎癥和肝細胞巨細胞變。PFIC 2型發生肝癌的風險較大，也可發生膽結石。基因型和表型關系密切[25-26]。TJP2基因編碼緊密連接蛋白2，參與上皮細胞間和內皮細胞間連接的結構。TJP2缺陷病，又稱FIC 4型，嚴重病例肝組織免疫組化可見TJP2蛋白表達缺失，常導致死亡或需要肝移植才能長期存活。新近發現該病也有明顯的基因型表型關系，臨床上也可表現為輕重不等的連續表型[27]。膽汁酸合成、分泌與代謝受到核受體家族蛋白的精細調節，其中FXR接收膽汁酸信號激活并進行反饋調節，是維持體內膽汁酸穩態最重要的蛋白。FXR由NR1H4基因編碼，NR1H4缺陷病又稱FIC 5型。可表現為嚴重的新生兒膽汁淤積及早發型非維生素K依賴型凝血障礙，迅速發展至終末期肝病，需要早期肝移植才能存活。MYO5B參與細胞內物質運輸，在小腸上皮細胞微絨毛面形成、肝細胞毛細膽管面形成過程中至關重要。該基因缺陷有密切的基因型表型相關性，功能完全缺失引起微絨毛包涵體病，該基因功能部分缺失通過一種特殊毒性負性作用導致BSEP不能正確定位而致病，表現為輕重不等的膽汁淤積癥譜系，也稱FIC 6型[28]。USP53編碼泛素特異性肽酶53，和TJP2有相互作用。USP53缺陷病除有膽汁淤積外，可伴有聽力障礙，嚴重者會雙耳失聰，電鏡下觀察到肝細胞間的緊密連接結構變長[29]。FIC 3型由編碼多藥耐藥蛋白3(MDR3)的ABCB4基因突變所致。MDR3是位于毛細膽管的磷脂轉位酶，負責將磷脂酰膽堿從肝細胞內轉至毛細膽管中。與其他的FIC不同，FIC 3型患者的GGT通常明顯升高，組織學檢查除發現門管區炎癥和纖維化/肝硬化外，尚有彌漫性膽管增生。FIC 3型可伴發肝內膽石癥。近期又有報道[30]在腦信號蛋白7A基因純合子R148W突變引起PFIC。

目前尚無治療FIC藥物，常用治療方法有UDCA和膽汁酸腸肝循環阻斷劑，另外普遍推薦予以補充中鏈甘油三酯和脂溶性維生素。對于FIC 3型，UDCA可改善生化指標，使部分輕型患者長期無病生存。利福平可緩解瘙癢。對晚期FIC建議肝移植治療。

推薦意見10：家族性肝內膽汁淤積癥(FIC)是一組常染色體隱性遺傳疾病，以瘙癢和黃疸為主要表現，可表現為輕重不等的譜系。(B1) 基因檢測是確診的金標準。(B1) FIC 1、2、4、5和6型以低GGT、嚴重瘙癢為特征，可伴有不同的肝外表現。FIC3型以高GGT為特征。FIC尚無有效的治療方法。(C2) UDCA可改善部分FIC3型患者肝功能指標。(C2) 膽汁分流對部分FIC患者肝生化指標有益。(C2) 晚期患者推薦肝移植評估。(B1)

8.3 Alagille綜合征 由Notch信號途徑中的JAG1或NOTCH2基因突變引起常染色體顯性遺傳，約94%由JAG1基因突變引起，2.5%由NOTCH2基因突變引起。該病以兒童及青少年高GGT和不同程度的肝外臟器(心血管系統、骨骼、腎臟、眼睛和顏面等)受累為特征，估計發病率1/30 000至1/70 000之間，基因型和表型無明顯關系[31-32]。肝活檢病理發現小葉間膽管減少或缺乏曾被認為是該病的最重要特征，但少部分患者可無小葉間膽管減少或缺乏，甚至在疾病早期可有小膽管增生。診斷標準為符合下列之一：(1)肝組織學檢查發現小葉間膽管減少或缺乏時，滿足主要臨床特征(包括慢性膽汁淤積、心臟雜音、蝴蝶椎骨、眼睛異常、腎臟異常和特征性的面容)中至少3項;(2)無肝組織學小葉間膽管減少或缺乏證據時，滿足主要臨床特征(見上)至少4項；(3)有明確該病家族史，或發現基因突變，滿足至少2項主要臨床特征。Alagille綜合征缺乏滿意的治療方法，主要是對癥處理(UDCA、阻斷膽汁酸腸肝循環藥物)和脂溶性維生素補充。近期美國食品藥品監督管理局已批準LIRVMARI(Maralixibat)口服溶液用于治療1歲及以上的Alagille綜合征患者的膽汁淤積性瘙癢，LIRVMARI是一種回腸膽汁酸轉運蛋白(IBAT)抑制劑，阻斷膽汁酸腸肝循環[33]。

推薦意見11：Alagille綜合征主要發生于兒童及青少年，由JAG1或NOTCH2基因突變導致小葉間膽管減少，從而引起膽汁淤積伴瘙癢，及心血管系統、眼、骨骼、面部異常為特征多系統損害，以對癥和支持治療為主。(C2)

9 ICP

ICP的發病機制涉及多種因素，遺傳、激素和環境因素起重要作用。患ICP后經母體流向胎兒的膽汁酸增加，表現為膽汁酸在羊水、臍帶血和胎糞中升高。孿生妊娠時ICP發病率升高以及大劑量服用避孕藥和孕酮可誘發ICP支持激素在該病發生中起關鍵作用[34-35]。同一家族成員ICP發病率增加以及種族間的差異說明了遺傳因素的作用。最近遺傳學研究鑒定出毛細膽管轉運蛋白基因變異體(ABCB4、ABCB11、ABCC2和ATP8B1)和某些ICP患者調節物(FXR)。妊娠過程中，當激素和其他底物超過毛細膽管轉運體轉運能力時，毛細膽管轉運體輕度功能不全就能誘發膽汁淤積。因此如產后膽汁淤積(伴有GGT水平升高)持續存在，可考慮進行ABCB4等突變分析。

9.1 診斷 膽汁淤積出現于妊娠晚期，在分娩后自發地迅速改善。特征為：(1)妊娠期嚴重瘙癢(多數起始于妊娠第2或第3階段)；(2)ALT和空腹膽汁酸和甘膽酸升高；(3)產后(4～6周內)癥狀和體征自發緩解[34-36]。瘙癢導致孕婦不適和煩惱，ICP也增加早產和胎兒猝死風險。一般預后較好，但黃疸久者，因缺乏維生素K依賴性凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅹ，產時可發生大出血。本癥對胎兒影響較大，發生胎兒宮內窘迫、早產和死胎的危險性相對較高。ICP可根據臨床表現結合甘膽酸及總膽汁酸(TBA)2個指標，血甘膽酸升高≥10.75 μmol/L或TBA升高≥10 μmol/L診斷，產后肝生化指標完全正常后可確診。ABCB4變異的ICP患者GGT水平升高，否則GGT正常。10%～15%患者血清結合膽紅素中度升高出現輕度黃疸。ICP診斷要求排除其他疾病，且通過產后訪視復查做出最后診斷。肝活組織檢查通常是非必需的。

妊娠期肝生化指標異常除ICP外，尚需考慮先兆子癇、HELLP綜合征和妊娠急性脂肪肝[4]，這3種疾病有相當多的重疊。先兆子癇是妊娠期血壓升高的基礎上出現臟器損害，臟器損害是多方面的，比較常見的是腎臟損害，孕婦表現為尿蛋白陽性。還會造成肝生化指標異常、血小板下降和溶血等。HELLP綜合征以溶血、肝酶升高和血小板減少(<50×109/L)為特點，是妊娠期高血壓疾病的嚴重并發癥，多數發生在產前，膽紅素<85 μmol/L，影像學顯示肝壞死、血管瘤、肝破裂。妊娠急性脂肪肝是一種妊娠晚期的急性肝脂肪變，大多累及年輕初產婦，多在妊娠最后3個月內或產后早期發生，起病急驟，預后兇險，臨床表現如同急性重型肝炎，表現為急性肝功能衰竭，常伴有腎功能衰竭，影像學顯示肝脂肪變。

9.2 治療 UDCA可作為治療ICP一線藥物，可改善67%～80%ICP患者瘙癢和肝生化指標[34-36]。SAMe療效遜于UDCA，但有附加效果。如果經數天UDCA標準治療后瘙癢無適當減輕，可選擇SAMe或考慮利福平。藥物治療同時還注意產科情況。強調治療過程中加強胎兒監護，把握終止妊娠時機，對降低圍生兒死亡率具有重要意義。妊娠35周后，若出現病情進展、宮縮不能抑制、胎動異常、胎心率變異或應激試驗無反應、羊水胎糞污染等，應把握時機，積極終止妊娠[4]。

推薦意見12：ICP診斷依據：(1)妊娠期瘙癢;(2)血清ALT水平以及空腹膽汁酸和甘膽酸水平升高；(3)除外其他原因的肝功能異常或瘙癢。產后肝生化指標完全正常后可確診。(B2)

推薦意見13：UDCA和S-腺苷蛋氨酸可用于妊娠第2或第3期有膽汁淤積且有癥狀的患者，可緩解瘙癢并能改善肝生化指標(B1)，但尚無胎兒保護和減少并發癥的方法。(C2)

10 肝外表現及處理

10.1 瘙癢 瘙癢是一種僅有皮膚不快感覺而無原發性皮膚損害的癥狀，這種感覺無論在性質、持續性及定位均不同于觸覺和痛覺。瘙癢的存在本身無預后價值，并不反映疾病內在的嚴重程度。瘙癢的發病機制尚不清楚，大多數認為與血清自分泌運動因子(autotaxin，ATX)活性增加和溶血磷脂酸形成有關。此外，膽汁酸鹽、內源性阿片肽、5-羥色胺(5-HT)、感覺神經元的過度興奮、雌激素和孕激素、肝腸瘙癢原改變、遺傳因素等也相關[37-38]。瘙癢與膽汁淤積的關系說明引起瘙癢的物質是在膽汁中正常排泄的某些物質。肝細胞衰竭時瘙癢消失表明引起瘙癢的物質是由肝細胞產生，而血清膽酸依然很高[4]。瘙癢的嚴重度評分有下列3種[38-39]：(1)視覺模擬評分(visual analogue scale，VAS)：瘙癢嚴重性按皮膚抓痕分為：抓痕、斑塊、結節和/或疤痕，根據輕中重程度分別評分0～3(4)級，總分從0分無瘙癢到10分嚴重瘙癢。(2)瘙癢嚴重程度量表(itch severity scale，ISS)包括頻率、睡眠、心情、性欲、性功能、李克特量表(Likert scale)評估瘙癢強度、瘙癢涉及的體表面積7項，總評分范圍可以從0分無瘙癢到21分即最嚴重的瘙癢。(3)半定量評估瘙癢：根據瘙癢頻率分為4個階段：偶爾瘙癢、無臨床癥狀的每天間斷性瘙癢、出現臨床癥狀的每天間斷性瘙癢和持續性瘙癢。多個藥物可以單獨或者聯合應用治療瘙癢，包括考來烯胺、抗組胺藥、孕烷X受體激動劑、阿片受體拮抗劑、5-HT受體拮抗劑等。考來烯胺作為膽汁淤積性瘙癢的一線治療藥物[5,40]。治療瘙癢推薦劑量是4 g/d，最大不超過16 g。注意應與其他藥物(尤其是UDCA)間隔4～6 h服用以避免影響其他藥物的吸收。UDCA也可采用頓服的給藥方式，避免消膽胺對藥物吸收的影響。孕烷X受體激動劑利福平可改變瘙癢原的代謝，下調ATX減少溶血磷脂酸的形成，減輕瘙癢癥狀而作為二線治療藥物，尤其是考來烯胺不耐受或治療效果不著的患者[41]。利福平開始一般以150 mg/d單劑口服，有效后繼續服用。如無效，可隔周階梯增加劑量至600 mg/d。利福平治療美沙酮(一種鎮痛藥)成癮患者時可引起阿片戒斷反應，因此利福平可能存在阿片拮抗作用，進而緩解膽汁淤積性瘙癢。利福平應用后患者尿色變紅，還可出現中毒性腎損害、肝毒性，偶有溶血發生。由于利福平有潛在的肝損害，用藥期間必須密切監測肝生化指標。口服阿片受體拮抗劑納曲酮25～50 mg/d作為三線治療瘙癢的藥物，少數患者可有惡心、嘔吐、輕度疼痛等副作用。納曲酮的代謝產物可以在失代償性肝病患者體內積聚，因此這些患者使用此藥時需謹慎。這類藥物應先小劑量使用，再逐漸提高劑量，以免引起類似麻醉藥的戒斷作用。如上述藥物均無效也可應用選擇性5-HT再攝取抑制劑舍曲林治療，作為四線治療藥物，初始劑量1次50 mg/d，數周后增加至100 mg/d[40]。近年來，紫外照射、體外白蛋白透析和鼻膽管引流也用于改善膽汁淤積性瘙癢，并獲得較好的療效。應用藥物和其他方法療效不佳的頑固性瘙癢患者建議進行肝移植評估。

推薦意見14：考來烯胺是治療瘙癢一線藥物，推薦劑量是4 g/d，最大劑量不超過16 g/d。注意應與其他藥物(尤其是UDCA膽酸)間隔4～6 h服用以避免影響其他藥物的吸收。(B2)

推薦意見15：利福平為瘙癢治療二線藥物，開始一般以150 mg/d單劑口服，有效后繼續服用。如無效，可隔周階梯增加劑量至300 mg/d。利福平有潛在的肝損害，用藥期間必須密切監測肝生化指標。(C2)

推薦意見16：口服阿片受體拮抗劑納曲酮為瘙癢治療三線藥物，先小劑量口服25 mg/d，無效后再逐漸提高劑量至50 mg/d，以免引起類似麻醉藥的戒斷作用。(C1)

推薦意見17：選擇性5-HT再攝取抑制劑舍曲林為瘙癢治療四線藥物，初始劑量50 mg/d，數周后可增加至100 mg/d。(C2)

推薦意見18：瘙癢經上述藥物治療無效者可考慮選用紫外線照射、體外白蛋白透析及鼻膽管引流等方法。(C2) 藥物和其他方法療效不佳的嚴重瘙癢患者考慮肝移植。(C2)

10.2 疲勞 膽汁淤積患者常常有疲勞癥狀，尤其是PBC，可出現于70%～80%的慢性膽汁淤積患者[4]。疲勞是一個復雜的癥狀，包括持續的衰竭感覺，正常工作能力缺失，心理和生理功能的下降。由于其是非特異性癥狀，目前常用疲勞影響評分(fatigue impact score，FIS)或PBC-40等方法評估，目前對疲勞的發病機制依舊不清楚，也無有效的治療方法[42-43]。治療前需排除患者的貧血、糖尿病、甲狀腺功能減退、腎和腎上腺功能不全及抑郁等表現。目前可能的治療方法和藥物有選擇性5-HT3受體拮抗劑如昂丹司瓊、阿片受體拮抗劑和中樞神經興奮藥莫達非尼等治療，莫達非尼起始劑量100 mg，根據患者耐受情況和對藥物的反應逐漸增加劑量到200 mg，但其療效有待進一步研究證實。UDCA是PBC治療的有效藥物，對伴隨的疲勞癥狀無明顯的改善作用。肝移植也不能降低疲勞的發生，甚至在肝移植1年后，疲勞仍是患者痛苦的癥狀，盡管疲勞程度減輕。提倡健康的生活方式，包括保證足夠的睡眠、有規律的鍛煉、戒酒和晚上戒咖啡等都有好處。抗抑郁藥可以部分減輕抑郁患者的疲勞。

10.3 黃色瘤 常見于慢性膽汁淤積患者，扁平或略高出皮膚表面、黃色、柔軟，通常見于眼周，也可見于掌褶、乳房下和頸部、胸部和后背。其發生與血脂水平相關，通常膽固醇需超過4.5 g/L以上才會出現。在黃疸消退或晚期肝細胞衰竭時，如果膽固醇水平下降，這些表現可消失。黃色瘤不需要特殊處理。

10.4 脂代謝紊亂 膽汁淤積患者由于膽汁酸升高而抑制膽固醇的代謝，常存在脂質紊亂，患者膽固醇和甘油三酯均可升高；目前尚無證據表明它可增加動脈粥樣硬化的危險性。通常不需要降脂治療，他汀和貝特類藥物可安全用于膽汁淤積性肝病患者伴有脂代謝紊亂的患者[44]，考來烯胺有改善血脂異常作用。

10.5 脂肪瀉 膽汁淤積后腸道內缺乏足夠的膽鹽，導致脂肪性食物及脂溶性維生素(A、D、E和K)消化吸收障礙。脂肪瀉與黃疸深度成正比，表現為大便量大、松軟、油質過多，便灰白，有異味。

推薦意見19：膽汁淤積性疲勞需排除患者貧血、糖尿病、甲狀腺功能減退、腎和腎上腺功能不全及抑郁等表現。建議保證足夠睡眠、規律鍛煉、戒酒和晚上戒咖啡。(C2) 選擇性5-HT3受體拮抗劑如昂丹司瓊、阿片受體拮抗劑和中樞神經興奮藥莫達非尼(100～200 mg/d)等有一定療效。(C2) 抗抑郁藥可以部分減輕抑郁患者的疲勞。(C2) 肝移植對疲勞改善無明顯作用。(C2)

推薦意見20：黃色瘤不需要特殊處理。(B2) 他汀和貝特類藥物可用于伴有脂代謝紊亂的患者，考來烯胺有改善血脂異常作用。(B2)

10.6 肝性骨營養不良 骨骼疾病是慢性肝臟疾病的并發癥，可發生骨骼疼痛和骨折，發生機制為骨質疏松和骨軟化。骨質疏松存在骨基質和礦物質丟失，骨軟化存在類骨質的礦化缺陷。骨質疏松診斷基于應用雙能X線吸收測量儀(dual energy X-ray absorptiometry，DEXA)測定骨礦物質密度(bone mineral density，BMD)[4-5,45]。參照世界衛生組織推薦的診斷標準，DEXA測定骨密度值低于同性別、同種族健康成人的骨峰值不足1個標準差屬正常(T值≥-1.0 SD)；降低l～2.5個標準差為骨量低下或骨量減少(-2.5 SD

10.7 脂溶性維生素缺乏 膽汁淤積時肝臟分泌膽汁到小腸障礙，腸內膽鹽減少，可出現脂溶性維生素缺乏和脂肪瀉，因此需要適當補充脂溶性維生素[45]。如凝血酶原時間延長，肌注維生素K(10 mg/d)，直至正常。因維生素A所致的夜盲，口服維生素A 25 000～50 000 IU/d。維生素E缺乏少見，有報道在兒童可見，表現為小腦共濟失調、后索功能障礙、末梢神經病變和視網膜變性，可口服予以補充。建議測定血液脂溶性維生素的水平以指導其補充的需要，但目前尚沒有得到普遍使用和推廣。

推薦意見21：建議患者補充鈣及維生素D預防骨質疏松。成人每日鈣攝入量800 mg；絕經后婦女和老年人每日鈣攝入推薦量為1000 mg。維生素D的成年人推薦劑量為200 IU/d；老年人推薦劑量為400～800 IU/d。(C1) 二膦酸鹽類(如阿侖膦酸鹽70 mg/周或伊班膦酸鹽150 mg/月或其他同類藥物)可治療和預防骨質疏松。(C2) 每年骨密度測量可用于骨質疏松治療和隨訪。(C2)

推薦意見22：注意脂溶性維生素的監測和補充。凝血酶原時間延長，注射維生素K1 10 mg/d。(B1) 維生素A所致的夜盲，口服維生素A 25 000～50 000 IU/d。(C1) 維生素E缺乏少見，可口服予以補充10～100 mg/d。(C2)

11 待解決的問題

盡管近年來在膽汁淤積性肝病的診斷和治療方面有不少進展，但該領域仍面臨諸多問題和挑戰。在基礎研究方面，有關膽汁淤積的發生機制尤其是其分子機制、膽汁酸轉運蛋白遺傳和變異對膽汁淤積發生和發展的影響、膽汁淤積中膽汁酸成分對肝臟及全身的影響如何有待進一步研究；PBC和PSC是最重要的膽汁淤積性肝病，其病因尚未闡明，UDCA是PBC的主要藥物，但對應答不佳的患者治療仍有不少未滿足的需求，PSC尚未有有效的治療藥物。膽汁淤積性肝病的流行病學、診斷標志物和診斷標準尚需進一步完善和驗證；治療上尚需要更有效的藥物和方法等。

執筆人：陸倫根、蔡曉波、王建設、曲穎、尤紅、馬雄、韓英、南月敏、徐小元、段鐘平、魏來、賈繼東、莊輝

指南制定專家(以姓氏拼音排序)：蔡曉波(上海交通大學附屬第一人民醫院消化內科)、陳莎(首都醫科大學附屬北京友誼醫院肝病中心)、陳煜(首都醫科大學附屬北京佑安醫院肝病中心)、陳紅松(北京大學人民醫院肝病研究所)、崔麗娜(空軍軍醫大學第一附屬醫院消化內科)、董加強(空軍軍醫大學第一附屬醫院消化內科)、竇曉光(中國醫科大學附屬盛京醫院感染科)、段維佳(首都醫科大學附屬北京友誼醫院肝病中心)、段鐘平(首都醫科大學附屬佑安醫院肝病中心)、郭長存(空軍軍醫大學第一附屬醫院消化內科)、郭冠亞(空軍軍醫大學第一附屬醫院消化內科)、韓濤(天津市第三中心醫院肝內科)、韓英(空軍軍醫大學第一附屬醫院消化內科)、侯金林(南方醫科大學南方醫院感染內科)、胡鵬(重慶醫科大學附屬第二醫院感染科)、宦怡(空軍軍醫大學第一附屬醫院放射影像科)、賈繼東(首都醫科大學附屬北京友誼醫院肝病中心)、孔媛媛(首都醫科大學附屬北京友誼醫院國家消化系統疾病臨床醫學研究中心方法學平臺)、李杰(北京大學醫學部基礎醫學院病原生物學系)、李軍(江蘇省人民醫院感染病科)、李淑香(首都醫科大學附屬北京友誼醫院肝病中心)、李增山(空軍軍醫大學第一附屬醫院病理科)、令狐恩強(解放軍總醫院第一醫學中心消化內科)、劉家云(空軍軍醫大學第一附屬醫院檢驗科)、劉景豐(福建醫科大學孟超肝膽醫院肝膽外科)、劉燕敏(首都醫科大學附屬北京佑安醫院肝病科)、劉迎娣(解放軍總醫院第一醫學中心消化內科)、陸倫根(上海交通大學附屬第一人民醫院消化內科)、羅新華(貴州省人民醫院感染科)、呂婷婷(首都醫科大學附屬北京友誼醫院肝病中心)、馬雄(上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院消化內科)、苗琪(上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院消化內科)、南月敏(河北醫科大學第三醫院中西醫結合肝病科)、曲穎(上海交通大學附屬第一人民醫院消化內科)、任紅(重慶醫科大學第二醫院傳染科)、任萬華(山東省立醫院感染性疾病科)、尚佳(河南省人民醫院感染性疾病科)、尚玉龍(空軍軍醫大學第一附屬醫院消化內科)、時永全(空軍軍醫大學第一附屬醫院消化內科)、唐承薇(四川大學華西醫院消化內科)、王建設(復旦大學附屬兒科醫院感染科)、王婧雯(空軍軍醫大學第一附屬醫院藥劑科)、王綺夏(上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院消化內科)、魏來(北京大學人民醫院肝病科)、吳浩(四川大學華西醫院消化內科)、徐小元(北京大學第一醫院感染疾病科)、閻明(山東大學齊魯醫院消化內科)、楊東亮(華中科技大學同濟醫學院附屬協和醫院感染科)、楊永峰(南京市第二醫院肝病科)、楊詔旭(空軍軍醫大學第一附屬醫院肝膽外科)、尤紅(首都醫科大學附屬北京友誼醫院肝病中心)、張欣欣(上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院感染科)、張躍新(新疆醫科大學第一附屬醫院感染科)、趙景民(解放軍總醫院第五醫學中心病理科)、趙守松(蚌埠醫學院第一附屬醫院感染病科)、趙新顏(首都醫科大學附屬北京友誼醫院肝病中心)、鄭林華(空軍軍醫大學第一附屬醫院消化內科)、周新民(空軍軍醫大學第一附屬醫院消化內科)、莊輝(北京大學醫學部基礎醫學院病原生物學系)

志謝(以姓氏拼音排序)：安紀紅(內蒙古自治區人民醫院感染科)、鄧國宏(陸軍軍醫大學第一附屬醫院傳染科)、黃燕(中南大學湘雅醫院傳染科)、黃緣(北京清華長庚醫院肝膽內科)、李榮寬(大連醫科大學附屬二院感染科)、李樹臣(哈爾濱醫科大學第二附屬醫院傳染科)、陸海英(北京大學第一醫院傳染科)、石荔(西藏自治區人民醫院感染科)、蘇明華(廣西醫科大學第一附屬醫院感染科)、溫志立(南昌大學第二附屬醫院消化內科)、吳彪(海南省人民醫院感染科)、徐京杭(北京大學第一醫院肝病科)、楊麗(四川大學華西醫院消化內科)、楊積明(天津市第二人民醫院感染科)、楊晉輝(昆明醫科大學附屬二院消化內科)、張繚云(山西醫科大學第一醫院傳染科)、周璐(天津醫科大學總醫院消化內科)、周永健(廣州市第一人民醫院消化內科)、祖紅梅(青海省第四人民醫院傳染科)參加本指南制定的討論，并提出了富有建設性的意見和建議。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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