嗜酸性粒細胞增多性重癥肝炎1例報告

蘇 潔， 王景宇， 黃 興， 潘 煜， 齊 月， 華 瑞

1 吉林大學第一醫院 a.肝膽胰內科， b.放射線科， 長春 130021；2 吉林省人民醫院 放射線科， 長春 130021

嗜酸性粒細胞增多癥是指外周血嗜酸性粒細胞絕對值≥0.5×109/L或有組織浸潤的病癥，其可分為繼發性、原發性、遺傳性和特發性，其中繼發性因素又以寄生蟲感染最多見[1]。其臨床表現多樣，大部分預后良好，少數可出現不同的器官功能損害，華支睪吸蟲、蛔蟲合并感染且致嗜酸性粒細胞增多繼發重型過敏性肝損傷相對罕見，本文報道1例如下。

1 病例資料

患者男性，37歲，12 d前無明顯誘因出現發熱伴間斷上腹部輕度疼痛，體溫最高達38.7 ℃，于當地診所靜點氨曲南同時口服退熱藥3 d后熱退，腹痛緩解。4 d前患者無明顯誘因再次出現發熱，體溫最高達38.8 ℃，于當地診所靜點左氧氟沙星同時口服退熱藥后發熱、腹痛可緩解，后癥狀仍反復，3 d前患者就診于吉林大學第一醫院門診，行腹部彩超示肝內多發不均質低回聲，考慮肝膿腫早期，為求進一步診治于2019年10月29日入吉林大學第一醫院住院治療，既往：患者近期多次食用淡水魚生魚片、生蠔等。入院查體：右側后頸部壓痛。腹部兩側有散在紅色皮疹，劍突下壓痛，肝區叩擊痛。余查體未見明顯異常。血常規：白細胞13.74×109/L，嗜酸性粒細胞百分比0.202，嗜酸性粒細胞絕對值2.78×109/L。CRP: 35.61 mg/L，血沉(ESR) 15 mm/1 h；肝功能：ALT 86.9 U/L，GGT 396.9 U/L，膽堿酯酶 12 161 U/L；免疫球蛋白E 119.00 IU/mL；便寄生蟲病原體檢查結果：蛔蟲感染；肝組織PCR檢測結果回報為華支睪吸蟲。過敏原檢測：小麥。凝血常規，尿常規，便常規，生化，降鈣素原，甲狀腺功能，甲、乙、丙、戊型肝炎病原學，抗線粒體抗體M2，抗核抗體，銅藍蛋白，CA19-9，甲胎蛋白、腫瘤標志物均未見異常。腹部彩超示：脂肪肝；肝內多發不均質低回聲，考慮肝膿腫早期，未見明顯液化。肝膽脾核磁平掃+增強+彌散示(圖1)：肝臟多發結節影(大小1.4～2.9 cm，T1W1相稍低信號，T2W1相高信號，DWI相高信號)，動脈期明顯強化，門靜脈期、平衡期顯示不清，不能除外炎性病變。肝臟呈等級稍低攝取，肝右葉部分影像傾向炎癥病變。磁共振胰膽管造影：膽囊管稍低，匯合位置較低；S6異常信號(考慮血管瘤)。肝臟超聲造影：肝內可見多發低回聲區，造影考慮炎性病變可能性大。骨髓穿刺+活檢：骨髓及外周血嗜酸細胞比例增高，占38%。流式細胞檢測報告結論：淋巴細胞比例減低，表型未見明顯異常，未見明顯異常原始細胞，嗜酸性粒細胞比例增高。熒光原位雜交檢查結論：200個間期核中，未見血小板源性生長因子受體α基因重排。肺部CT：右肺中葉、左肺舌葉及雙肺下葉少許炎性病變；考慮右肺上葉、左肺下葉及雙側斜裂葉間胸膜多發炎性結節。肝臟穿刺病理報告(北京中日友誼醫院會診)(圖2)：肝細胞中度脂肪變性，大片肝細胞呈凝固性壞死(50%～55%)，其周邊纖維組織增生，灶區可見上皮樣細胞巢形成，并見大量以嗜酸性粒細胞為主的急、慢性炎細胞浸潤，伴泡沫細胞聚集。

鑒于糞便病原學檢查發現蛔蟲卵，肝臟穿刺病理提示重癥肝炎，予甲苯達唑200 mg，2次/d，口服3 d后仍間斷低熱，體溫在37.5 ℃左右，伴上腹部輕度疼痛，肝功能未恢復，后肝組織PCR檢測結果回報為華支睪吸蟲，予吡喹酮(800 mg，3次/d，口服)殺蟲治療4 d后患者發熱、上腹痛癥狀消失，復查嗜酸性粒細胞絕對值由1.66×109/L降至0.99×109/L，繼續吡喹酮1600 mg，3次/d，口服，15 d為1療程，共治療3療程。2020年6月復查血常規：白細胞 8.94×109/L，嗜酸性粒細胞百分比3.8%，嗜酸性粒細胞絕對值 0.34×109/L。肝功能：ALT 32 U/L，GGT 74 U/L。糞便液基寄生蟲卵檢測為陰性。腹部彩超：脂肪肝。肝膽脾核磁平掃+增強+彌散：動脈期多發異常強化，靜脈期與肝實質強化一致，考慮異常灌注；肝S6異常信號，考慮血管瘤；脂肪肝；左腎囊腫。

注：a，T1W1相肝右葉部分影像稍低信號(白色箭頭)；b，DWI相肝右葉部分高信號；c，T2W1相高信號，動脈期明顯強化；d，門靜脈期、平衡期顯示不清，不能除外炎性病變。肝臟呈等級稍低攝取，傾向炎癥病變(白色箭頭)。圖1 肝膽脾核磁平掃+增強+三期彌散

注：a，肝組織輕-中度大泡性肝脂變(30%～40%，黑色箭頭)基礎上，見較廣泛的嗜酸性粒細胞浸潤(白色箭頭)，見于匯管區伴門靜脈炎及小葉竇內(HE染色，×200)；b，部分肝實質內廣泛浸潤，局部肝細胞壞死消失(黑色箭頭)，并見大片肝細胞呈凝固性壞死(白色箭頭，50%～55%)(HE染色，×100)。圖2 肝臟病理檢查

2 討論

嗜酸性粒細胞增多癥定義為外周血2次檢查(間隔時間>1個月)嗜酸性粒細胞絕對值計數>1.5×109/L和/或骨髓有核細胞計數嗜酸性粒細胞比例≥20%和/或病理證實組織嗜酸性粒細胞廣泛浸潤和/或發現嗜酸粒細胞顆粒蛋白顯著沉積[1]。嗜酸性粒細胞是多功能白細胞，涉及多種炎癥過程，包括感染(寄生蟲，真菌，細菌和病毒)、非特異性組織損傷、惡性腫瘤和過敏性疾病[2]。它可以通過脫顆粒、釋放IL-5細胞因子等途徑保護機體免受寄生蟲的侵害[2]，但同時嗜酸性粒細胞也可通過分泌一系列的細胞毒性顆粒和神經毒素誘導組織損傷和功能障礙[3]。嗜酸性粒細胞增多癥的臨床表現高度可變，從無癥狀的嗜酸性粒細胞增多到嚴重的組織損傷和終末器官衰竭，其最常累及的系統包括血液系統、肺、皮膚、心血管系統及神經系統等，臨床診斷的嗜酸性粒細胞所致肝損傷的發生率為0.41%，大多數患者沒有特異性癥狀[4]，寄生蟲感染繼發嗜酸性粒細胞增多所致的重癥肝炎更是罕見[5]。

本例患者以發熱伴間斷上腹部輕度疼痛為首發表現，入院時腹部彩超提示肝膿腫可能性大，予抗感染治療后發熱、腹痛癥狀未緩解，行肝膽脾核磁可見多發炎性結節、排除肝膿腫，患者血液、骨髓嗜酸性粒細胞升高，結合病史及相關化驗檢查排除原發性(骨髓熒光原位雜交檢查未見血小板源性生長因子受體α基因重排)、遺傳性因素，糞便病原學檢查發現蛔蟲卵，予甲苯達唑驅蟲治療3 d后癥狀未見明顯好轉，肝臟穿刺病理發現大量嗜酸性粒細胞浸潤、重癥肝炎，考慮單純蛔蟲感染不能導致肝臟病理重癥肝炎表現，且患者無劍突下鉆頂樣疼痛等蛔蟲膽道感染相關癥狀，磁共振胰膽管造影未查及膽道蛔蟲，考慮不排除合并其他寄生蟲感染，行肝組織PCR檢測為華支睪吸蟲。臨床診斷為嗜酸性粒細胞增多癥、華支睪吸蟲病，驅蟲治療3個療程后患者血常規、肝功能及影像學恢復正常，隨訪4個月無復發，進一步支持診斷。

華支睪吸蟲病是一種重要的人獸共患寄生蟲病，主要流行于東亞和東南亞國家，我國以廣東省最為嚴重[6]。人通過食入含有活的華支睪吸蟲囊蚴的魚或蝦而感染，囊蚴進入人體后作為抗原或產生免疫復合物作用于致敏淋巴細胞，其分泌的淋巴致敏因子可作用于嗜酸性粒細胞，從而導致嗜酸性粒細胞增多[7]。在人體消化液的作用下，囊壁可被軟化，囊內幼蟲的酶系統被激活，幼蟲活動加劇，在十二指腸內破囊而出，脫囊后的幼蟲進入膽總管循膽汁逆流而行進入肝內膽管，通過蟲體、蟲卵及相關代謝產物反復刺激膽管上皮細胞，引起慢性膽管炎、膽管擴張、機械性梗阻[8]和膽管壁增厚，繼而引起肝實質炎癥，肝吸蟲引起的肝實質炎癥常表現為肝臟周圍的壞死或膿腫，T1W1上常常表現為低信號或稍低信號，T2W1則為高信號，邊界顯示不清，增強掃描病灶主要以“快進慢出”型強化為主[9]。該患者肝膽脾磁共振成像T2W1相多發斑片狀高信號，增強后于門靜脈期顯示不清，提示肝組織充血水腫等炎性病變，肝右葉類似病變內可見膽管擴張，提示膽管內可能有蟲卵堵塞。炎性病變部位行肝穿刺病理提示該類表現為嗜酸性粒細胞廣泛浸潤肝組織致過敏性重癥肝炎。但該患者糞便及肝臟穿刺病理中未查及肝吸蟲卵，考慮原因為患者感染時間短(人類感染囊蚴約30 d后幼蟲會在膽囊或膽管中發育為成蟲并開始排卵)，幼蟲尚未發育為成蟲產卵，行肝組織PCR檢測后最終確診為華支睪吸蟲病。該類患者若不積極治療，可進展為肝硬化甚至肝衰竭。

總之，當糞便檢查與影像不能明確支持肝吸蟲病診斷時，肝組織PCR檢測有助于明確診斷，重視病理監測有助于明確疾病的嚴重程度，繼而及早治療改善預后；對于不明原因的嗜酸性粒細胞顯著升高，必須嚴格尋找病因，同時確定是否有正在發生的器官功能障礙，盡快降低嗜酸性粒細胞水平，以免造成全身多系統損害。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明：蘇潔負責收集病例、撰寫文章、文獻查找分析；王景宇負責整理病案、文獻查找分析、影像分析指導；黃興、潘煜、齊月、華瑞負責指導撰寫文章并最后定稿。