基于“肝腎同源”理論探討脂代謝與膝骨關節炎的相關性

朱保紅，李盛華，柴喜平，?，徐玉德，楊柏琦，呂子豪，王健健

（1.甘肅中醫藥大學，甘肅 蘭州 730000；2.甘肅省中醫院，甘肅 蘭州 730050）

膝骨關節炎（knee osteoarthritis，KOA）是指以關節軟骨退行性病變為主，涉及整個關節結構（包括軟骨、軟骨下骨、韌帶、關節囊、滑膜等）的炎癥性疾病［1］。現代醫學認為，肥胖所致膝關節負荷增加是KOA 的一項重要危險因素。大量研究表明骨代謝功能障礙與脂質代謝異常之間存在一定關系，而肥胖導致的脂質代謝紊亂與KOA的發生密切相關［2］。中醫學認為，肝主筋，腎主骨，傷筋損骨可以累及肝腎精氣，肝腎精氣不調也可引起筋骨疾病，且二者在五行中屬“母子”關系?；诖耍P者從“肝腎同源”角度探討脂代謝與KOA 的相關性，為臨床相關診治提供參考。

1 “肝腎同源”理論探析

“肝腎同源”最早見于《易經》，而中醫學中的“肝腎同源”理論最早起源于《黃帝內經》，自明代開始形成較為完整的體系。《黃帝內經》對肝、腎的生理與病理相關聯系進行了深刻的闡述，肝藏血主筋，腎藏精主骨，肝腎同源也稱精血同源。精血同源于脾胃化生的水谷精微，肝血有賴于腎中精氣的氣化，腎精亦有賴于肝血的滋養，即精充氣足則血自旺，血旺則精自足，精血可相互滋生、轉化，進一步體現肝腎同源理論。《素問·陰陽應象大論篇》曰：“北方生寒，寒生水，水生咸，咸生腎，腎生骨髓，髓生肝”，《素問·脈要精微論篇》曰：“骨者髓之府”，先天之精藏于腎，而精生腦髓充養骨，則腎藏精，源于腦，主骨生髓。二者又為母子關系，五行理論認為，肝屬木，腎屬水，水生木，故腎為肝之母，肝為腎之子［3］。病理上二者可相互影響，正如張景岳《質疑錄》云：“腎肝同病，乙癸同源之意也”。肝主筋，膝為筋之府，《張氏醫通》［4］曰：“膝為筋之府，膝痛無有不因肝腎虛者，虛則風寒濕氣襲之”，膝關節筋骨的正?；顒优c功能有賴于肝血的濡養。腎主骨生髓，而精髓可進一步化血，起到滋養筋骨的作用。當肝腎不足時，會出現腰膝酸軟等癥狀。正如《素問·上古天真論篇》云：“丈夫……七八，肝氣衰，筋不能動。天癸竭，精少，腎藏衰，形體皆極”。由此可知肝腎的精血互化關系可體現在筋骨方面。

2 肝腎與脂代謝的相關性

脂屬津液，源于水谷精微［5］，這與西醫學“血脂”含義頗相一致。津液周流全身，具有濡養之功。中醫學中的肝腎除包括現代醫學肝腎兩臟外，還與生殖、呼吸、骨骼、水液代謝、內分泌等多個系統的生理、病理活動密切相關?！鹅`樞集注》有言：“中焦之氣，蒸津液化，其精微溢于外則皮肉膏肥，余于內則膏脂豐滿”。《素問·經脈別論篇》云：“飲入于胃，游溢精氣，上輸于脾，脾氣散精，上歸于肺，通調水道，下輸膀胱，水精四布，五經并行”，可見津液代謝與諸多臟腑相關。脾主運化，有學者認為高脂血癥其根源在脾，但以五臟功能失調為本［6］。脾主運化水谷精微，而肝主疏泄，主一身之氣機，調暢脾胃之氣的升降，使脾氣升，胃氣降，如此則脾胃納運正常。此外，還能調暢血和津液的運行輸布，即氣能行津，氣行則津布。正常情況下，肝氣調達通暢，則脾胃納運無礙，血行正常；若肝失于疏泄，則脾胃氣機升降異常，津液代謝異常，進而加劇脂代謝紊亂。

腎主水，具有調節和主司全身津液代謝的功能，正如《素問·逆調論》說：“腎者水藏，主津液”。《靈樞·五癃津液別》曰：“五津之津液，和合而為膏者，內滲入于骨空，補益腦髓，而下流于陰股”［7］，這表明膏脂不但能夠充養骨髓，滋養骨骼，還能下濡腎竅，充養陰精，使骨髓、精血化生有源。腎陽為一身陽氣之本，蒸化腎陰產生的腎氣對機體有溫煦、激發、興奮、蒸化、封藏和制約陰寒等作用，可促進人體的新陳代謝即氣化過程，促進精、血、津液的化生并使之轉化為能量［8］。膏脂滲入骨、腦、腎可填精生髓，維持著形體的發育與生長。游行皮肉之間，能夠使肌膚潤澤而形體勻稱，若膏脂化源不足或流失，則精、髓、血乏源，筋骨失養，萎軟無力［5］。此外，膀胱為“津液之府”，小腸主液，大腸主津，三者也與津液代謝相關。

現代醫學認為，脂肪是機體儲存能量的形式，它的合成和分解代謝決定機體的脂肪量［9］。肝臟是脂肪生成和脂質氧化的主要場所，是脂質代謝的中心器官［10］。脂質紊亂是全球健康面臨的最嚴重威脅之一［11］。脂肪因子分為促炎和抗炎兩大類，被描述為身體穩態的“調節劑”［12］，在很多疾病中都有一定作用。腎臟是機體的重要代謝器官，機體血脂代謝紊亂、氧化炎癥狀態都會對腎臟造成不同程度的損害［13］。脂質代謝異常是慢性腎臟病患者常見的營養和代謝紊亂［14］。脂肪組織通過脂肪－腎軸與腎臟的相互作用對于正常的腎功能以及腎臟對代謝損傷的反應很重要。CD36是長鏈脂肪酸，被認為是預防和治療腎臟炎癥和纖維化的重要靶點，部分脂質攝取由CD36介導，其下游的Toll樣受體、NLRP3炎性體和TGF－β信號通路與腎臟內脂質的積累有關。

3 肝腎與膝骨關節炎的相關性

中醫古籍中雖無膝骨關節炎這一稱謂，但根據其相關癥狀，KOA可歸屬于“痹證”“骨痹”范疇［15］，其病機為本虛標實，本虛多為肝腎虧虛，標實多為風寒濕邪、痰濁瘀血，治療原則以補肝腎強筋骨、祛風散寒除濕、活血化瘀通絡為主［16］?！端貑枴け哉撈吩唬骸帮L寒濕三氣雜至，合而為痹”，可見風、寒、濕邪乘虛而入，流注筋脈關節，痹阻血脈可發為本病?！端貑枴ど瞎盘煺嬲摗吩唬骸捌甙耍螝馑ィ畈荒軇印薄８沃鹘?，肝之氣血不足，經筋失養，則筋力不健，運動不利。五臟與KOA 均有一定聯系，但肝主筋，腎主骨，肝、腎兩臟與KOA關系最為密切［17］。KOA 導致的慢性疼痛，不僅影響到患者的生活質量，還與精神、行為及心理因素密切相關。KOA為慢性低度炎癥性疾病，長時間的炎性刺激所致的病痛、生活質量下降以及消極情緒導致患者擔心、焦慮、煩躁不安，從而使疼痛感覺放大。肝主疏泄，調暢氣機，肝氣不疏則情志不暢。KOA 以中老年人群居多，因患者多為老年人，肝腎不足，精血化生乏源，筋骨失養，且骨為腎之余［18］，與其天癸漸衰，腎精不足，肝腎虧虛有關，故在治療上多以補肝腎、強筋骨為主。KOA 患者的治療以補腎、柔肝、活血類中藥為宜，這有利于骨內微循環的改善、骨內壓的降低、炎癥吸收以及癥狀緩解或消除等［19?20］。許多研究表明，中醫藥對肝腎虧虛型KOA安全有效，與其具有的調節生長因子水平、抑制炎癥反應、促干細胞增殖、抑制軟骨細胞凋亡、改善微環境等作用有關［21?22］。柴喜平等［23］研究表明，益腎健骨丸內服聯合強筋益腎健骨膏外敷可顯著改善肝腎虧虛型KOA患者關節功能與疼痛癥狀，提高生活質量。研究發現，獨活寄生湯能夠抑制SDF－1/CXCR4 信號通路，減輕軟骨組織炎癥反應，對肝腎虧虛型KOA 療效明顯［24］。劉勝等［25］研究發現，獨活續斷湯口服及離子導入對肝腎虧虛型KOA 療效顯著，并能抑制SDF－1/CXCR4 炎癥信號通路及軟骨細胞降解。由此可見，肝腎與KOA密切相關，從肝腎著手治療KOA療效顯著。

4 肝腎－脂代謝－膝骨關節炎的關聯

肝藏血，腎藏精，二者同源于脾胃所化生的水谷精微，并且可相互轉化資生，藏泄互用，相輔相成，則神清志明。腎為肝之母，肝氣條達則腎水滋養有權，更有益于腎精生髓，填充腦竅［26］。脂代謝的脂肪細胞和骨代謝成骨細胞均來源于骨髓間充質干細胞，脂肪細胞與成骨細胞兩者間具有此消彼長關系，也就是說，骨量降低，則骨髓腔中脂肪量增高［27］。脂肪組織所分泌的脂肪細胞因子（adipokines）可進入全身循環系統，調節脂肪細胞代謝的同時還能調控關節局部的炎癥和軟骨代謝［28］。

在影響KOA的諸多因素中，脂代謝紊亂與KOA的發病密切相關［29?30］。脂代謝紊亂通過脂質堆積及脂肪因子誘導的全身低度慢性炎癥破壞軟骨，導致骨密度及骨量減少，促使OA 發生［30］。脂代謝發生紊亂時，可能會影響人體內部環境的穩態，引起自身的免疫調節紊亂，進而造成炎性因子的異常釋放，加速軟骨細胞凋亡、降解，促進軟骨破壞，且脂代謝紊亂常與肥胖并存，會增加膝關節負荷，加速關節軟骨的損傷。KOA 多見于中老年患者，以肝腎虧虛型居多，當肝腎功能出現異常時，脂質代謝會發生異常。脂代謝紊亂可能通過多種途徑導致肝臟和腎臟病變，甚至終末期疾病。脂質攝取、氧化或脂肪生成的失調可導致異位脂質的毒性作用，通過觸發氧化應激、細胞凋亡、促炎和促纖維化反應促進非酒精性脂肪肝（NAFLD）和慢性腎病（CKD）的發展和進展［31］。腎臟中脂質異常沉積后會導致細胞損傷和炎癥，稱為脂毒性［32］，通過脂質過度氧化和線粒體產生活性氧（reactive oxygen species，ROS）導致氧化應激，進而損害腎功能。而肝組織脂質過度沉積是NAFLD 的一個典型病理學改變。作為代謝綜合征的重要組成部分，雖然有學者對脂代謝與KOA 的關系存在一定質疑，但已有研究表明二者之間的密切關系。一項薈萃分析表明，30%的OA 患者伴有血脂紊亂［33］。XIONG 等［34］通過對53 955 例參與者進行了系統回顧和薈萃分析，雖然隊列研究的薈萃分析并未顯示血脂異常與OA之間存在聯系，但病例對照和橫斷面研究的薈萃分析表明脂代謝紊亂與OA 之間存在密切聯系。膽固醇是維持各種細胞功能的必需分子，但高膽固醇卻是代謝危險因素之一［35］。SEO 等［36］研究發現，25－羥基膽固醇（25－hydroxy cholesterol，25－HC）可以誘導軟骨細胞凋亡，OA的發展與膽固醇代謝密切相關。MADDAH 等［37］根據Kellgren－Lawrence（K－L）評分將625 例膝關節疼痛患者分為OA 組和非OA 組，在隔夜禁食之后，測量空腹血脂和血糖，結果表明，OA組的血清甘油三酯水平均高于非OA 組。軟骨細胞脂質代謝異?？梢l關節慢性炎癥，導致軟骨細胞降解、自噬異常等病理性改變［38］。

研究表明，骨代謝功能障礙與脂質代謝異常之間存在關系［39］，當脂代謝異常到一定程度可能會引發骨代謝異常，發生骨關節炎、骨質流失、骨質疏松等骨代謝性疾?。?0］。他汀類是一種常用的HMG－CoA 抑制劑，被廣泛用于降低心血管風險的膽固醇調節藥物，除了能夠起到降脂、抗炎和骨保護作用外，還可以誘導關鍵成骨細胞基因的表達［41］。膝關節髕下脂肪墊富含脂肪組織，研究表明，OA中的炎癥過程起源于脂肪組織，尤其是局部脂肪墊，并與促炎代謝因子有關［42］。脂肪組織作為內分泌器官分泌包括細胞因子（IL－1、IL－6、IL－8、TNF－α）和脂肪因子（瘦素、脂聯素、抵抗素、內脂素）等促炎介質［43］。

5 通過改善脂代謝紊亂治療膝骨關節炎

臨床上治療KOA 的主要目標是緩解疼痛與改善關節功能，常用的治療手段包括藥物、非藥物及手術治療［44］，手術治療和非手術治療可以減輕疼痛和殘疾，但不能改變疾病進程。因非手術治療并發癥少、創傷小、醫療費用低等優點被認為是KOA 患者的首選治療方法［45］。有學者通過觀察OA 與脂代謝紊亂聯系的研究提出了糾正血脂異常可能對OA 放射學進展產生有益影響的假說［46］。TLR4/MyD88/NF－?B 是經典的炎癥信號通路，他汀類藥物具有免疫調節和降脂作用，能夠抑制TLR4/MyD88/NF－?B 信號通路，并導致免疫反應轉變為抗炎反應［47］。FARNAGHI 等研究證實，他汀類藥物能夠延緩OA發展［48］。

中醫藥治療具有多通路、多靶點、多途徑的作用特點，對復雜性疾病往往能起到更好的治療作用［49］。加味獨活寄生合劑以獨活寄生湯為基礎加減而成，方中杜仲、桑寄生、牛膝具有補肝腎、強筋骨之功。鄺濤等［50］研究發現，加味獨活寄生合劑能夠通過調控機體能量、氨基酸、脂質代謝等途徑改善肝腎虧虛型KOA患者臨床癥狀，從而達到治療效果。研究發現，白藜蘆醇能夠降低H2O2誘導的ROS 和脂質氧化水平，通過增加轉錄因子Nrf－2 的激活以及其直接抗氧化和抗炎作用發揮了對軟骨細胞的保護作用，從而改善OA 的氧化損傷和炎癥反應［51］。越來越多的研究證實了肥胖誘導的脂肪因子產生與OA 發病之間的關聯［52］。血漿和關節滑液中的脂肪因子如瘦素、脂聯素、抵抗素、內脂素通過調節促炎、抗炎、合成及分解代謝平衡、細胞凋亡等，參與KOA 的發生和進展［53］。周全等［54］研究發現，關通舒膠囊聯合運動療法能夠有效改善KOA 患者的臨床癥狀，并能抑制關節滑液中脂肪因子水平、改善關節腔滑液的新陳代謝。由此可見，中醫藥從肝腎著手，通過糾正脂代謝紊亂治療KOA 療效顯著，發揮著重要作用［55］。

6 結語

KOA 的危險因素包括年齡和肥胖，肥胖所導致的脂代謝紊亂會促進炎癥因子與脂肪因子的釋放，從而引起疼痛［56］。近年來，代謝性綜合征發病率日益增高，高脂血癥、高血壓和糖尿病等疾病對關節具有潛在的促炎作用。一項薈萃研究表明，MetS 和OA 之間存在雙向關聯［57］，這提醒我們，早期監測代謝綜合征對于OA患者至關重要。

綜上所述，脂代謝與KOA 關系密切，而基于中醫“肝腎同源”原則衍生的方藥對KOA 合并脂代謝異常的療效良好，反映中醫“肝腎”在KOA 合并脂代謝異常發病機制及其治療中的重大影響和作用［58］。KOA 與脂代謝關系密切，從肝腎著手糾正脂質代謝的異常，能夠對KOA 的治療起到一定作用，但有關降脂藥治療KOA的分子機制還需進一步深入探討研究。