中醫藥治療免疫性血小板減少性紫癜的研究進展

孔德鳳，胡曉陽

（黑龍江中醫藥大學，黑龍江 哈爾濱 150040）

原發免疫性血小板減少性紫癜（immundogic thrombocytopenic purpara，ITP）是一種以皮膚黏膜出血、外周血小板計數減少、骨髓巨核細胞正?；蛟龆酁橹饕R床表現的獲得性自身免疫性疾病，既往被稱為特發性血小板減少性紫癜，是臨床常見的出血性疾病，嚴重者可引發內臟出血、腦出血等疾病，甚則危及生命［1?2］。現代醫學對于ITP 的治療主要包括：一為皮質類固醇、免疫球蛋白等，二為脾切除術、血小板生成素受體激動劑（TPO－RA）、利妥昔單抗、口服艾曲波帕等，三為免疫抑制劑等療法［3?4］。這些方法雖能在ITP治療中取得一定的療效，一定程度上緩解病情，但是長期應用會對患者產生副作用，并且其中一些治療藥物價格昂貴，且停藥后存在較高的復發率，給患者造成了極大的心理壓力及困擾［5］。而中醫學在整體觀、辨證觀指導下，能夠針對患者身體狀況和疾病特點進行調整，在ITP 治療中不僅具有較好的療效，且復發率較低，預后良好。現就中醫藥治療ITP 的相關研究綜述如下。

1 中醫病名

中醫古籍中雖無免疫性血小板減少性紫癜的病名記載，但對本病癥狀表現有所記錄，通過整理發現，本病可歸屬于以下范疇。

1.1 肌衄

“肌衄”是血證中的一種，是指皮膚表面出現瘀斑瘀點，乃是離經之血泛溢于肌膚所致。《證治針經》言：“皮膚出血曰肌衄”，《醫宗金鑒》言：“膚出肌衄齒牙宣”。當ITP 患者以皮膚出現瘀斑瘀點為主要臨床表現時，可將其歸屬于肌衄的范疇［6］。

1.2 葡萄疫

皮膚上出血點的形態大小為青紫斑點，色若葡萄，被稱為“葡萄疫”。《通園醫書》中言：“大小青紫斑點，狀若葡萄”。明代陳實功在《外科正宗·卷之四·雜瘡毒門·葡萄疫》中載：“葡萄疫多生小兒……色若葡萄，發在遍體頭面”，而兒童及成人ITP 患者急性發病期的臨床表現與其描述極為相似，故可按“葡萄疫”命名［7］。目前臨床常將葡萄疫與過敏性紫癜等同，但是據典籍中對葡萄疫臨床表現的描述，過敏性紫癜只是“葡萄疫”的一種疾?。?］。

1.3 虛勞

ITP 患者在有自發性出血癥狀的同時，常伴有乏力動輒益甚、面黃、易疲勞、頭暈及腰膝酸軟等臨床癥狀，依據這些癥狀，ITP 也可歸屬于“虛勞”的范疇?！锻饪普凇分兄赋龃瞬　熬脛t虛人”，表明若未及時治療，病久便會損傷人體的正氣。多數長期病患都會出現“虛勞”的臨床表現。《內經》中也言：“精氣奪則虛”，《諸病源候論》中言：“血則妄行……皆由傷損極虛所致也。”ITP 的患者，未經治療往往會致使臟腑、氣血、陰陽虧損，故可歸屬虛勞范疇［9］。

1.4 發斑

《臨證指南醫案》記載：“斑者……或布于胸腹，或見于四肢?！边@與現代ITP 的臨床表現極為一致。吳又可在《瘟疫論》中言：“伏邪不得外透而為斑”，指出了血分“發斑”的病因病機，當ITP 中醫辨證歸屬此范疇時，便可參考“發斑”治療［10］。

1.5 血證

血證又稱血病、出血，血證在《傷寒雜病論》中首次提出，在《諸病源候論》中單列血證一門進行論述［11］。狹義的血證泛指所有通過人體孔竅、皮膚出血的疾患，如衄血、溺血、便血、嘔血等［12］。

由于中醫古籍中ITP 的病名繁多，為確保現代中醫對疾病診斷的準確性和普遍適用性，免疫性血小板減少性紫癜（ITP）按國家標準、行業標準及專家共識［13?14］，沿用1993 年頒布的《中醫病證分類編碼》中脾系病類“紫癜病”作為參考范疇［15?16］。

2 病因病機

中醫學認為，本病病位主要涉及肝、脾、腎三臟，外感六淫、先天不足、內傷飲食以及毒邪為主要致病因素。本病基本性質以實證為主，日久漸虛，實邪乃以火熱為主，兼有瘀血、毒邪，虛證乃以氣血虛衰為主，兼有陰傷、陽虛。《素問·六元正紀大論》中載：“熱至……鼽衄頭痛……血溢、血泄……之病生矣”，其中“鼽衄”“血溢”“血泄”皆為火邪居于陰血中，擾動血液，致使血液妄行所致；《丹溪心法》中言：“內傷斑者，熱之病發于外，微汗以散之”，言明斑證乃熱所致，且應散其熱以為正治；《景岳全書》言：“血本陰精……動則為病……蓋動者，多由于火，火盛則逼血妄行”。此皆認為血行異常，不循經而走可由火邪引發，血溢于脈外，而為離經之血，故發為本?。?7?18］。《諸病源候論》中言：“凡榮衛大虛，臟腑傷損，血脈空竭……致令腠理開張……故九竅出血”，其中“榮衛大虛”為氣血虛損，乃病程纏綿日久所致，損傷人體正氣；《血證論》中言：“去血既多，陰無有不虛者矣……久且陽隨而亡?！毖簽殛幘簱p傷較多，導致陰血不足，獨陽不長，致使陽隨陰傷而傷。此皆為病程日久，氣血陰陽虛衰所致［19］。

隨著現代中醫學對于ITP 認識的不斷深入，多認為“熱”“瘀”“虛”“濕”雜合而發病為主要病因病機。蔡小平認為［20］，ITP 病因以火毒為主，但應分虛實，一為火邪偏盛，迫血妄行，二為陰虛火旺，氣虛失攝，血不歸經，且火應分為肝火、脾火、相火，其中肝火為致病之要。張永?。?1］認為，此病主要病機為“火盛”“氣傷”兩方面，且兼有“瘀血”，氣虛不能行血致瘀，血熱灼傷津液致瘀，故而熱盛、氣傷往往伴發瘀血，虛、瘀、熱相互為病。此外，本病通常纏綿難愈，張教授認為此多與濕邪圍困有關，濕邪重濁黏滯，導致病勢纏綿［21］。李鐵［22?23］認為，ITP 根本的病機在于《素問·至真要大論》中提出的“陰陽失調”，ITP 發病除了“熱”“瘀”“虛”是主要的病機變化外，濕毒也常為此病致病因素，濕熱互結，津液氣化不利，水濕內蘊，氣機受阻，無力行血，瘀阻經脈，發為本病。徐瑞榮［24］認為，ITP 可按病情進程分為早期與后期，早期多屬實證，多為熱邪偏盛，灼傷血絡，使脈中之血溢出；后期多為虛實夾雜，并漸漸由疾病早期的實證向虛證轉變，多以氣虛、陰虛、血虛等為主，病久入絡，致使血不循經而溢出脈外。

3 中醫藥治療ITP的相關機制研究

近年來，對于ITP 的發病機制，眾多專家與學者展開了深入的研究，大多認為其發病機制較復雜，可能與體液免疫、細胞免疫、血小板的生成減少和破壞增加等方面相關，現筆者從細胞免疫（T 淋巴細胞、B 淋巴細胞）和體液免疫等方面進行概述。

3.1 細胞免疫

3.1.1 T淋巴細胞

在細胞免疫中，以T 淋巴細胞和B 淋巴細胞異常為本病的主要發病機制。在復雜的免疫細胞中，T 淋巴細胞的免疫失調被認為是ITP 發生的中心環節［25］。T 淋巴細胞亞群主要包括CD4+及CD8+兩大亞群細胞，其中CD4+淋巴細胞主要分化輔助性T 淋巴細胞、抑制性T 淋巴細胞、調節性T 淋巴細胞。其中，輔助性T 淋巴細胞主要包括Th1、Th2 及Th17 等細胞，調節性T 淋巴細胞主要包括Treg 細胞。CD8+淋巴細胞主要分化抑制性T 細胞和細胞毒性T 細胞。權學蓮等［26］發現，加用大菟絲子飲后患者血小板數升高，PA IgG 水平降低，IL－2 的水平顯著降低，同時IL－2/IL－4的比值也顯著降低。Th1 細胞主要分泌細胞因子IFN－γ、TNF－α 和IL－2 等參與免疫應答，而Th2 細胞則主要分泌細胞因子IL－4、IL－6 和IL－10 等參與免疫應答［27］，因此上述結果表明加用大菟絲子飲有效降低了ITP患者血小板相關抗體，改善了免疫功能，對于ITP的作用機制可能與IL－2、IL－2/IL－4的比值相關。張小亮等［28］發現不同劑量的加味四君子湯均可使患病小鼠的IL－10、TGF－β 水平升高，IL－6、IL－17 和IL－22水平下降，且Treg 陽性細胞百分比明顯增加，Th17 陽性細胞百分比明顯減少，由于Th17細胞可分泌細胞因子IL－17、IL－6 和IL－22 等參與免疫應答，Treg 細胞可分泌細胞因子IL－10 和TGF－β 等參與免疫應答，而既往研究發現ITP 患者可出現Th17/Treg 比例失衡，表現為Treg 細胞被下調，Th17 細胞被上調，經過加味四君子湯治療后，Th17/Treg 的比例失衡被改善，免疫功能的紊亂也得到了糾正。吳俠［29］研究發現，服用歸脾湯后的ITP 小鼠的外周血Treg 細胞含量顯著增加，Th17 細胞含量顯著降低，其機制可能是通過提高Treg細胞含量，降低Th17 細胞，提高TGF－β 水平，來抑制T 細胞激活，調節Th17/Treg 細胞使其盡量保持在平衡狀態下，避免了向炎癥方向的進一步發展，在有效防止抗血小板抗體生成的同時，有效地防治了ITP。相關研究發現，體內檢測血小板抗體陰性的ITP 患者可檢測到異常的CD8+細胞，說明CD8+細胞可誘導ITP 患者血小板數量的減少。王海燕等［30］在探究通脈止血方對ITP 患兒T 淋巴細胞亞群的影響中，在為期3 個月的觀察與治療后，發現經通脈止血方治療后，CD3+和CD4+都顯著升高，CD8+則明顯降低?？梢?，含有通脈止血方的治療組促進了T 淋巴細胞亞群的恢復，減輕了血小板的負擔，起到了升血小板的作用，最終改善了患兒的癥狀。

3.1.2 B淋巴細胞

B 淋巴細胞異?？蓪е驴寡“遄陨砜贵w的產生，引起血小板的破壞，繼而發病。也可通過調節性B 細胞（Breg）分泌的一系列細胞因子，如IL－10、TGF－β 等引起發病，研究發現，未切除脾的患者Breg減少，且Breg 分泌的IL－10 減少，活化的B 細胞對單核細胞TNF－α 的抑制降低，單核細胞活化減弱，說明ITP患者的B淋巴細胞受損，抑制單核細胞的活化能力降低，可見B 淋巴細胞的異常也是引發ITP 的機制之一［31］。宋濱陽等［32］采用流式細胞術進行B細胞及亞群分析，其中CD19+和CD27+作為記憶B 細胞進行標記，CD19+、CD24+和CD38+作為調節B 細胞進行標記。結果發現，ITP 患者B 淋巴細胞比例明顯高于正常組；在檢測槐耳清膏對B淋巴細胞的增殖影響及其亞群的變化情況時，發現槐耳清膏可以較好地抑制B 細胞的增殖，CD19+和CD27+以及CD19+、CD24+和CD38+比例下降，即記憶B 細胞和調節B 細胞比例下降。王明鏡等［33］選取42 例ITP 患者和26 例健康者觀察其Th1、Th2、Th17、Treg 和Breg 細胞表達情況，結果輕、中、重三組的Breg 細胞表達均被有效降低，Th1 細胞表達及Th1/Th2 比值均明顯升高，表明其發病機制主要是因為Breg 細胞分泌不足，不能有效抑制該細胞，導致Th1細胞過度分泌，從而使Th1/Th2 比值出現失衡，引起了細胞免疫的變化。狄正霞等［34］為了分析ITP 患者CD19+、外周血Breg 細胞分泌的IL－10 mRNA 以及TGF－β1 mRNA 的表達情況，采用流式細胞術和RTPCR 檢測法對相關指標進行檢測，發現治療前ITP 組CD19+表達率較對照組高，Breg 細胞表達水平較對照組低，治療后IL－10 mRNA 水平明顯高于治療前，TGF－β1 mRNA 水平明顯低于治療前，說明患者CD19+表達被增強，免疫反應被過度激活，且Breg 細胞通過分泌細胞因子IL－10 發揮免疫調節的作用，表明ITP 的發病機制可能與Breg 細胞對于淋巴細胞的調節相關聯。

3.2 體液免疫

ITP 患者在自身免疫缺陷的基礎上，感受到抗原刺激后，會產生血小板相關抗體（IgA、IgG 及IgM 等），同時認為抗血小板自身抗體的產生為體液免疫的重要機制之一［35］。研究發現ITP 患者的B 細胞在體內產生抗血小板自身抗體（IgG）后，與血小板相結合，最終在肝臟和脾臟中發現血小板被吞噬分解［36］。B 淋巴細胞活化因子（BAFF）為腫瘤壞死因子（TNF）家族成員之一，BAFF 可以與B 淋巴細胞進行特異性結合，之后誘導B 淋巴細胞增生、成熟、分化等，在體液免疫中起到了十分重要的作用［37］。倪蔚文等［38］通過檢測ITP 患兒體液免疫及細胞免疫相關實驗室指標，發現ITP 組患兒血清IgG 明顯高于健康對照組，CD4+/CD8+比值、NK細胞水平、CD4+和Treg 細胞水平明顯低于健康對照組，B細胞水平明顯高于健康對照組。說明ITP患兒均存在著細胞免疫與體液免疫異常，可能與ITP 的發病機制密切相關。尹鳳雷等［39］發現，對照組（100 例健康者）外周血CD40、CD40L表達及BAFF水平均明顯低于觀察組（80 例ITP 患者），治療后的觀察組治療反應組患者外周血CD40、CD40L 表達及BAFF 水平均明顯低于觀察組治療無反應組患者，說明了ITP 的發病與CD40、CD40L 及BAFF 有著緊密聯系，且這3 項指標與療效呈負相關。仲玉強等［40］研究發現，ITP 患兒與健康兒童相比較，ITP 患兒的外周血BAFF、IgG、IgA 和IgM 水平均高于健康兒童，但PLT 計數低于健康兒童，所有患兒的BAFF 含量與IgG、IgA 和IgM 的含量呈正相關，與血小板計數呈負相關，說明BAFF 在ITP 的發生、發展中起到了一定的作用，BAFF 表達的提高可能是ITP 發病的重要機制之一，BAFF 含量的多少也可說明血小板計數和血小板抗體含量的多少，這為今后ITP 的進一步診斷及預后的判斷提供了參考指標。研究發現，在補氣消癜方聯合糖皮質激素的治療中，聯合治療比單純的激素治療能明顯改善患者的血小板計數，TLR2 mRNA 的含量與TNF－α 及IL－6 的含量呈正相關，實驗進一步表明了補氣消癜方可能通過降低TLR2 mRNA 的水平，參與體液調節及細胞調節，進一步提高患者血小板計數，改善其臨床癥狀，提高其生活質量［41］。

4 小結

本文從中醫學角度分析了ITP 的病因病機，并對其發病機制進行了進一步的闡述，發現主要與T 淋巴細胞、B 淋巴細胞及相關細胞因子的異常、血小板生成減少和破壞增多有關。中醫學從整體觀念和辨證論治的角度出發，認為本病由于外感六淫、先天不足、內傷飲食等因素以致臟腑功能失調而出血，中醫藥從整體調節了臟腑、氣血、陰陽功能，最終提高血小板的數量，改善其出血的臨床癥狀，結合中藥多成分、多靶點、低毒副作用的優勢，通過影響人體的多條通路和多個環節，起到了協同治療的作用。中醫藥彌補了西藥治療副作用大、易反復、易抗藥的不足，在治療ITP方面有很好的療效。現代實驗技術及臨床研究發現，中醫藥可以從血清炎性因子、免疫系統等諸多方面對ITP 發揮作用，這對今后ITP 的治療及發病機制的探尋方向有所啟發。但目前仍存在作用機制研究不夠深入、機理研究不夠透徹、實驗類相關研究較少的不足，有待于進一步改進。