原發性膽汁性膽管炎的診斷和治療指南(2021)

中華醫學會肝病學分會

1 概述

原發性膽汁性膽管炎(primary biliary cholangitis，PBC，舊稱原發性膽汁性肝硬化)是一種慢性自身免疫性肝內膽汁淤積性疾病。其病因和發病機制尚未完全闡明，可能與遺傳因素及其與環境因素相互作用所導致的免疫紊亂有關。PBC多見于中老年女性，最常見的臨床表現為乏力和皮膚瘙癢。其血生物化學指標特點是血清堿性磷酸酶(alkaline phosphatase，ALP)、γ-谷氨酰轉移酶(gamma-glutamyl transpeptidase，GGT)升高，免疫學特點是抗線粒體抗體(anti-mitochondrial antibodies，AMA)陽性、血清免疫球蛋白M(immunoglobulin M，IgM)升高，病理學特點是非化膿性破壞性小膽管炎。熊去氧膽酸(ursodeoxycholic acids，UDCA)是治療本病的首選藥物。

為進一步規范PBC的診斷和治療，中華醫學會肝病學分會組織有關專家，在2015年版《原發性膽汁性肝硬化診斷和治療共識》的基礎上，制訂了《原發性膽汁性膽管炎的診斷和治療指南》，旨在幫助醫師認識本病的臨床特點，從而早期診斷和規范治療。本指南的推薦意見按照GRADE系統對證據質量和推薦強度進行分級(表1)。

2 流行病學

PBC 呈全球性分布，可發生于所有種族和民族。最近的薈萃分析[1]顯示PBC發病率和患病率在全球均呈上升趨勢，年發病率為0.23/10萬～5.31/10萬， 患病率為1.91/10萬～40.2/10萬，以北美和北歐國家最高。我國尚缺乏基于人群的PBC流行病學數據。最近一項薈萃分析[2]估算出中國PBC的患病率為20.5/10萬，在亞太地區位居第二位，僅次于日本。

表1 推薦意見的證據質量和推薦強度分級

3 自然病史

在UDCA應用治療之前，PBC的自然史大致分為4個階段[3]。(1)臨床前期：AMA陽性，但生物化學指標無明顯異常；(2)無癥狀期：有生物化學指標異常，但沒有明顯臨床癥狀；(3)癥狀期：出現乏力、皮膚瘙癢等癥狀；(4)失代償期：出現消化道出血、腹水、肝性腦病等臨床表現。本病的早期診斷及UDCA的應用，極大地改變了PBC的疾病進程。對UDCA生物化學應答較好的早期PBC患者，其生存期與年齡、性別相匹配的健康人群相似[4]；對UDCA應答欠佳患者的無肝移植生存率顯著低于健康對照人群，但仍高于未經UDCA治療的PBC患者[5]。

4 臨床表現

PBC早期多無明顯臨床癥狀。約1/3患者可長期無任何臨床癥狀，部分患者可逐漸出現乏力和皮膚瘙癢等。隨著疾病進展，可出現膽汁淤積以及肝硬化相關的并發癥和臨床表現；合并其他自身免疫性疾病者，可有相應的臨床癥狀。

5 實驗室、影像學及病理檢查

5.1 血生物化學檢查 以ALP和/或GGT明顯升高為主要特征，可同時伴有丙氨酸轉氨酶(alanine aminotransferase，ALT)和天冬氨酸轉氨酶(aspartate aminotransferase，AST)的輕度至中度升高。隨疾病進展，血清膽紅素(主要是直接膽紅素)逐步升高，血清白蛋白逐漸降低。

5.2 免疫學檢查

5.2.1 抗線粒體抗體(AMA) 血清AMA是診斷PBC的特異性標志物，尤其是AMA-M2亞型，診斷本病的敏感度和特異度高達90%～95%[6]。但是，AMAs陽性也可見于各種肝內及肝外疾病，如自身免疫性肝炎(autoimmune hepatitis，AIH)、慢性丙型肝炎、各種原因所致急性肝衰竭、系統性紅斑狼瘡、干燥綜合征、慢性細菌感染等，甚至是健康人群[7]。

5.2.2 抗核抗體(antinuclear antibodies，ANA) 大約50%的PBC患者ANA陽性，在AMA陰性時是診斷PBC的另一重要標志物[6]。核膜型(主要以gp210和p62為靶點)和核點型(以包括sp100在內的多個蛋白為靶點)對PBC具有高度特異性。薈萃分析[8]表明，對于AMA陰性者，抗gp210抗體和抗sp100抗體診斷PBC的敏感度分別為23%和25%，但特異度很高(分別為99%和97%)。在一項大型研究[9]中，抗gp210抗體和抗sp100抗體同時陽性對于診斷PBC的陽性預測值為100%。

5.3 影像學檢查 PBC患者膽管影像學檢查通常無明顯異常。影像學檢查的主要目的是除外肝內外膽管梗阻及肝占位等病變，一般首選超聲檢查。對于AMA陰性、短期內血清膽紅素明顯升高，以及超聲檢查發現可疑膽管狹窄或擴張者，需要進行磁共振膽胰管成像(magnetic resonance cholangiopancreatography，MRCP)，甚至經內鏡逆行性胰膽管造影術(endoscopic retrograde cholangiopancreatography，ERCP)。

瞬時彈性成像(transient elastography，TE)或磁共振彈性成像(magnetic resonance elastography，MRE)可判斷肝臟硬度，可用于評估PBC患者的分期[10]。

5.4 病理特征和組織學分期 PBC的病理學特點是累及小葉間膽管(簡稱小膽管)的慢性非化膿性破壞性膽管炎。有膽管周圍淋巴細胞浸潤且形成上皮樣肉芽腫者，被稱為旺熾性膽管病變，是PBC的特征性病變[11]。當>50%的匯管區未見小動脈旁伴行小膽管時，即被定義為膽管減少或消失。Ludwig等將PBC分為4期(表2)。

6 診斷與鑒別診斷

6.1 診斷標準 PBC的診斷需依據生物化學、免疫學、影像學及組織學檢查進行綜合評估。滿足以下3條標準中的2條即可診斷：(1)存在膽汁淤積的生物化學證據(主要是ALP和GGT升高)，且影像學檢查排除了肝外或肝內大膽管梗阻；(2)AMA/AMA-M2陽性，或其他PBC特異性自身抗體(抗gp210抗體、抗sp100抗體)陽性；(3)組織學上有非化膿性破壞性膽管炎和小膽管破壞的證據。

6.2 鑒別診斷 PBC的鑒別診斷應包括其他各種病因所致的肝外或肝內膽汁淤積。結石、炎性狹窄或腫瘤等引起的肝外或肝內大膽管梗阻，一般經超聲、CT、MRI等影像檢查即可發現。

表2 PBC的Ludwig分期

肝內膽汁淤積的病因繁多，需依靠病史、體檢、生化、免疫、影像、病理及基因檢測等手段綜合判斷。PBC需要與主要累及肝細胞的疾病[如酒精性肝病、藥物性肝損傷(DILI)等]，主要累及膽管的疾病[如小膽管型原發性硬化性膽管炎(PSC)、IgG4相關性膽管炎、成人特發性膽管減少癥及良性再發性或進行性家族性肝內膽汁淤積等]、主要累及血管性疾病(如肝竇阻塞綜合征、布加綜合征等)，以及結節病、朗格漢斯細胞組織細胞增生癥及肝淀粉樣變性等疾病相鑒別。

推薦意見1：對病因不明的ALP和/或GGT升高者，應常規檢測AMA和/或AMA-M2；對于AMA或AMA-M2陰性的患者，可進一步檢查抗gp210抗體和抗sp100抗體。(A1)

推薦意見2：對于有典型膽汁淤積生化指標異常、PBC特異性自身抗體(AMA、AMA-M2、抗gp210抗體、抗sp100抗體)陽性者，肝組織病理學檢查并非診斷所必需，但是肝組織活檢有助于準確評估其病理分期、判斷疾病嚴重程度。(A1)

推薦意見3：有以下情況需行肝組織活檢：(1)膽汁淤積生化指標異常，但上述抗體陰性者；(2)PBC患者同時有不明原因轉氨酶升高(AST或ALT≥5×ULN)，或臨床懷疑合并其他疾病者(如AIH、非酒精性脂肪性肝炎或DILI等)；(3)PBC患者對UDCA生化應答不佳時。(C1)

推薦意見4：符合下列3條標準中的2項即可診斷為PBC：(1)反映膽汁淤積的生化異常如ALP和GGT升高，且影像學檢查排除了肝外或肝內大膽管梗阻；(2)血清AMA/AMA-M2陽性，或其他PBC特異性自身抗體如抗gp210抗體、抗sp100抗體陽性；(3)肝活檢有非化膿性破壞性膽管炎和小膽管破壞的組織學證據。(A1)

7 PBC的治療

7.1 一線治療 UDCA是治療PBC的一線藥物，多項隨機對照試驗和薈萃分析證明UDCA(13～15 mg·kg-1·d-1)可以改善PBC患者生化學指標、延緩疾病進程，并延長無肝移植生存期[5,12]。有研究[13]發現UDCA劑量過小時(≤10 mg·kg-1·d-1)，PBC患者療效較差。因此，長期治療中，需動態評估患者體重并及時調整UDCA劑量。過高劑量UDCA(28～32 mg·kg-1·d-1)并未增加對標準劑量應答不佳PBC患者的臨床獲益[14]。此外，在PSC患者中的研究[15]顯示，大劑量UDCA(28～30 mg·kg-1·d-1)反而會增加患者發生嚴重不良反應的風險。因此，國內外指南均推薦UDCA 13～15 mg·kg-1·d-1用于PBC的治療，可分次或一次頓服，需長期服藥。如同時應用考來烯胺，兩者應間隔至少4～6 h。

UDCA安全性良好。其不良反應較少，主要包括腹瀉、腹脹、體質量增加及瘙癢加重等，通常不需要停藥。極少數患者會出現過敏，以及不能耐受藥物副作用。

表3 PBC的生化應答標準

7.2 二線治療

對于UDCA生化應答不佳的患者長期預后差、生存率低，需考慮二線治療。國際上有多種評價UDCA治療后生物化學應答的標準(表3)[16]。其中，巴黎 Ⅰ[17]和巴黎 Ⅱ[18]標準應用較多，分別用于評估晚期PBC(Ⅲ～Ⅳ期)和早期PBC(Ⅰ～Ⅱ期)患者生化應答。此外，在新藥臨床試驗中，多采用ALP≥1.67×ULN作為生化應答不佳的重要標準[19-20]。絕大多數模型都以UDCA治療1年作為評估生化應答的時間點，但有研究[21]顯示治療6個月時的生化應答具有與12個月相似的預測效能。

目前PBC的二線治療藥物主要包括奧貝膽酸、貝特類藥物以及布地奈德等。

7.2.1 奧貝膽酸(OCA) OCA是目前唯一被歐美國家批準治療的PBC二線藥物。OCA是一種半合成疏水性膽汁酸類似物，作為選擇性法尼醇X受體(FXR)激動劑，可抑制膽酸合成限速酶基因的表達從而抑制膽汁酸合成并促進其代謝和轉化。此外，FXR信號還可影響炎癥、代謝調節和肝纖維化[22]。

OCA可以改善對UDCA生化應答欠佳的PBC患者的生化指標及組織學進展。Ⅱ期、Ⅲ期隨機、雙盲、安慰劑對照臨床試驗顯示，對UDCA生化應答欠佳以及不耐受的患者，加用或改用OCA(10 mg或者5～10 mg劑量滴定)治療能顯著改善肝臟生化指標[19]。Ⅲ期后續開放研究[23]以及另一項隨機、雙盲Ⅲ期臨床試驗[24]也證實OCA可以顯著降低對UDCA不耐受或應答欠佳PBC患者的ALP、總膽紅素、直接膽紅素，以及GLOBE和UK-PBC評分。Ⅲ期臨床試驗的后續亞組分析[25]顯示，OCA治療3年后，17例PBC患者的肝纖維化分期、細膽管反應、膽管缺失等病理改變獲得改善或保持穩定。

OCA的主要副作用為瘙癢和乏力，其發生率分別為77%和33%[23]。其中瘙癢的發生呈劑量依賴性[26]。此外，OCA治療還可導致高密度膽固醇降低，但是否會增加心血管事件風險尚有爭議[19，26]。

需要注意的是，病例報道顯示OCA可導致嚴重的肝臟失代償事件[27]，美國食品和藥物管理局對OCA發出新的警告，限制其在晚期肝硬化患者(出現肝性腦病、腹水、食管胃底靜脈曲張等失代償事件或持續性血小板減少)中使用[28]。故不建議將OCA用于失代償期肝硬化患者，在用于早期肝硬化患者時也需嚴密監測相關副作用。

7.2.2 貝特類藥物 貝特類藥物(非諾貝特、苯扎貝特)可通過過氧化物酶體增殖物激活受體(PPAR)途徑抑制膽汁酸生成。最近一項薈萃分析[29]顯示，與UDCA單藥治療相比，UDCA聯合非諾貝特能更好地改善ALP、GGT、IgM及甘油三酯水平，但對皮膚瘙癢及ALT水平的改善無統計學差異。非諾貝特是否能改善PBC患者的長期預后尚不清楚。

苯扎貝特同樣可以改善對UDCA生化應答欠佳患者的生化指標。最近一項多中心、隨機、安慰劑對照Ⅲ期試驗[30]證實，UDCA聯合苯扎貝特可改善對UDCA生化應答欠佳患者的生化指標。苯扎貝特還可改善PBC患者瘙癢癥狀[31]。此外，日本的一項大型回顧性隊列研究[32]發現，苯扎貝特可顯著降低對UDCA生化應答欠佳PBC患者(ALP≥1.67×ULN)的全因和肝臟相關病死率或肝移植需求。

貝特類藥物最常見的不良事件包括血清轉氨酶和血肌酐升高[33]。此外，在貝特類藥物應用過程中，還需警惕肌肉及潛在腎毒性等可能。

現有單中心、小樣本研究結果提示，非諾貝特和苯扎貝特在PBC患者的生化緩解率方面相當；非諾貝特降低低密度脂蛋白和尿酸水平的能力優于苯扎貝特[34]，但非諾貝特不良反應及停藥事件的發生率顯著高于苯扎貝特[35]。

7.2.3 布地奈德 布地奈德是第2代糖皮質激素，在肝臟內具有較高的首過消除效應，因此全身副作用相對較少。本藥可通過糖皮質激素受體/孕烷 X 受體(PXR)途徑參與調控膽汁酸的合成、轉運及代謝。

兩項多中心前瞻性隨機對照研究顯示，與UDCA單藥治療相比，布地奈德(6～9 mg/d)聯合UDCA(15 mg·kg-1·d-1)能更好地改善PBC患者的生化指標和組織學進展[36-37]。另一項小規模隨機對照臨床試驗發現布地奈德(9 mg/d)聯合UDCA(12～16 mg·kg-1·d-1)可以改善患者的生化指標，但組織學改善并不明顯[38]。關于布地奈德能否降低PBC患者病死率及肝移植率尚需進一步研究。

在晚期PBC患者中布地奈德血藥濃度顯著升高，可出現門靜脈血栓形成等嚴重不良反應。因此，不推薦布地奈德用于肝硬化或門靜脈高壓患者[39]。

7.3 肝移植 PBC進展至肝硬化失代償期(腹腔積液、食管胃靜脈曲張破裂出血或肝性腦病)，且終末期肝病模型(model for end-stage liver disease，MELD)評分>15分，或Mayo風險評分>7.8分，可考慮行肝移植[40-41]。另外，嚴重的頑固性瘙癢也是肝移植的特殊指征。

PBC患者肝移植后長期生存率高，但是存在一定復發風險。肝移植后5年、10年和15年的PBC復發風險分別為22%、21%～37%和40%[42]。肝移植術后AMA仍可持續陽性，因此PBC復發的診斷主要依賴組織學特征(非化膿性破壞性膽管炎和/或旺熾性膽管病變)和肝臟生物化學異常[43]。肝移植后復發的危險因素包括：肝移植時年齡較小、術后應用他克莫司以及出現膽汁淤積等[42]。有研究[44]提示，與他克莫司相比，肝移植術后應用環孢素A可以降低術后復發；但另一項研究[45]提出，兩種免疫抑制劑的選擇對于移植術后復發沒有顯著影響，且他克莫司較環孢素A的副作用更少。肝移植術后PBC復發可降低移植物和患者的生存率，常規預防性使用UDCA可有效降低PBC的復發[46]。

推薦意見5:PBC患者應長期口服UDCA(13～15 mg·kg-1·d-1)治療，分次或一次服用。治療過程中需動態監測體質量變化，并及時調整UDCA劑量。(A1)

推薦意見6:UDCA治療6～12個月時應進行生化應答評估。對疾病早期患者(病理學分期為Ⅰ～Ⅱ期)可使用巴黎Ⅱ標準：UDCA治療1年后，ALP及AST≤1.5×ULN，總膽紅素正常。對中晚期患者(病理學分期Ⅲ～Ⅳ期)可使用巴黎Ⅰ標準：UDCA 治療1年后，ALP≤3×ULN，AST≤2×ULN，膽紅素≤1 mg/dL。(B2)

推薦意見7:對UDCA生化應答不佳的患者，可加用OCA進行聯合治療，劑量為5～10 mg/d。對于目前或既往有肝硬化失代償事件(腹水、肝性腦病、食管胃靜脈曲張破裂出血)、凝血功能異常及持續性血小板減少者，禁用OCA。代償期肝硬化患者使用OCA，需嚴密監測疾病變化。(A1)

推薦意見8:對UDCA應答不佳的患者，也可聯合苯扎貝特(400 mg/d)或非諾貝特(一般常用劑量為200 mg/d)治療。不推薦肝硬化失代償期患者使用貝特類藥物。此外，使用貝特類藥物時，需注意監測提示藥物性肝損傷的指標(尤其是膽紅素變化)，以及其他相關副作用。(B1)

推薦意見9:對MELD評分>15分或Mayo評分>7.8 分的失代償期肝硬化患者，或有嚴重頑固性瘙癢的患者，應進行肝移植評估。(C1)

推薦意見10:肝移植后需繼續使用UDCA治療，以預防和減少PBC的復發。(A1)

推薦意見11:目前尚無足夠數據來推薦PBC肝移植后的最佳免疫抑制藥物和方案選擇。(C2)

7.4 針對癥狀和伴發癥的治療

7.4.1 乏力 對于乏力的患者需鑒別是否存在其他引起乏力的病因，如貧血、肝外自身免疫性疾病、睡眠障礙和抑郁癥等，并進行針對性治療。目前尚無針對乏力本身的有效方法。薈萃分析[47]發現UDCA、OCA、氟西汀、秋水仙堿、甲氨蝶呤、環孢素等藥物均無法改善乏力癥狀，而肝移植可顯著降低PBC患者疲勞評分。關于莫達非尼是否可以改善PBC患者乏力癥狀尚無一致結論[48]。

推薦意見12:目前尚無針對乏力的特異性治療藥物，應主要是針對引起乏力的其他因素進行治療，如貧血、肝外自身免疫性疾病、睡眠障礙和抑郁癥等。(C1)

7.4.2 瘙癢 大約70% PBC患者出現瘙癢，并對生活質量產生顯著影響[49]。目前治療瘙癢的藥物主要包括考來烯胺、利福平、阿片類受體阻斷劑等，頑固性瘙癢也是肝移植的特殊適應證。有研究[31]提示苯扎貝特可能有助于緩解PBC患者的瘙癢。

膽汁酸螯合劑考來烯胺是治療瘙癢的一線藥物，推薦劑量為4～16 g/d[50]；然而，其耐受性較差，可出現惡心、腹脹、便秘等副作用。為避免干擾其他藥物的吸收，考來烯胺應和其他藥物間隔4～6 h服用。

如果患者不能耐受考來烯胺，可試用二線藥物利福平。薈萃分析[51]表明利福平能有效緩解膽汁淤積引起的瘙癢。其推薦劑量為150 mg，每天2次。對于無應答者，劑量可增加至600 mg/d。但是本藥可導致嚴重肝損傷、溶血性貧血及腎損傷，并與其他藥物有相互作用[52]。我國學者的經驗是小劑量應用(100～300 mg/d)，并嚴密監測其副作用。

有研究發現阿片類受體拮抗劑有助于改善瘙癢，但可能會出現戒斷癥狀。兩項隨機臨床試驗和后續研究表明，靜脈注射或口服納洛酮對頑固性瘙癢有效[53]，需從低劑量開始，緩慢增加到合適劑量，以減少不良反應發生。鹽酸納呋喃芬是一種選擇性阿片受體κ激動劑，目前在日本已被批準用于治療PBC患者的頑固性瘙癢[53]。

能夠拮抗5-羥色胺作用的藥物如昂丹司瓊和舍曲林也被用于治療瘙癢。有研究提示舍曲林和利福平在改善瘙癢方面并無明顯差異，但舍曲林對肝酶影響較小，因而安全性更好[52]。另外，許多針對回腸膽汁酸轉運體、減少腸肝循環的新型藥物，如利奈昔布在臨床試驗中顯示出對膽源性瘙癢具有一定療效[54-55]。

推薦意見13:考來烯胺(4～16 g/d)是治療瘙癢的一線藥物，需注意應與其他藥物(尤其是UDCA)間隔4～6 h服用，以避免影響其他藥物的吸收。(B2)

推薦意見14:對考來烯胺無效或不耐受的瘙癢患者，可試用利福平每天100～300 mg，但需嚴密監測肝功能變化，以及時發現可能出現的藥物性肝損傷。(C2)

7.4.3 眼干、口干 對于合并干眼癥的患者首選人工淚液。環孢素眼用制劑或利福舒特眼膏適用于單用人工淚液無效者，在眼科中廣泛使用[56]。有口干和吞咽困難者，可嘗試非處方性唾液替代品，如保濕漱口水、口腔噴霧劑等。如仍有癥狀者，可使用膽堿能藥物如毛果云香堿或西維美林等，以增加液體分泌。隨機對照臨床試驗證實膽堿能藥物可緩解口干、眼干癥狀，但可能導致惡心、出汗、潮紅、尿頻、頭暈或腹瀉等副作用[57]。

推薦意見15:干眼癥患者首選人工淚液治療，效果欠佳者可試用毛果云香堿或西維美林。如仍效果不佳，可使用環孢素眼用制劑或利福舒特眼乳劑。(C1)

推薦意見16:有口干和吞咽困難的患者，可嘗試非處方唾液替代品；仍有癥狀者，可使用毛果云香堿或西維美林增加液體分泌。(C1)

7.4.4 骨質疏松 代謝性骨病是PBC患者常見的并發癥，主要包括骨量減少和骨質疏松。PBC患者骨質疏松的患病率20%～45%，在肝移植、絕經后患者中其發生率更高[58-59]。雙膦酸鹽、維生素D和鈣劑可用于PBC患者骨質疏松的治療[59]。

雙膦酸鹽在PBC患者中的療效仍有爭議[60]。一項薈萃分析[61]顯示第一代雙膦酸鹽并未降低PBC患者骨折風險。但是，最近的一項隨機對照研究[62]顯示，第3代雙膦酸鹽阿侖膦酸鹽70 mg/周或伊班膦酸鹽150 mg/月可顯著增加PBC患者的腰椎骨密度，且安全性良好。由于雙膦酸鹽可能導致靜脈曲張出血、胃食管反應和心房顫動等副作用，因此，在食管靜脈曲張患者中須謹慎使用，并應監測其出血風險。

PBC患者普遍存在維生素D缺乏[59，63]。對有維生素D缺乏者，建議補充維生素D使其血清25羥基維生素D水平達到30 ng/mL以上[64]。對于50歲以上人群，建議在飲食中攝入足夠的鈣(800～1000 mg/d)；對于接受骨質疏松治療的患者，建議每日補充500～1200 mg鈣和400～800 IU維生素D。另外，維生素D用于預防骨質疏松時，推薦800～1200 IU/d[65-66]。一項為期3年的研究[67]發現，與未接受治療的對照組相比，接受維生素D、鈣和降鈣素治療的PBC患者骨密度損失顯著減少。

推薦意見17:對所有PBC患者，尤其是絕經后婦女，應進行血清維生素D水平評估，并密切監測骨質疏松風險。(C2)

推薦意見18:對無腎結石病史的PBC患者，每日通過飲食或者補充劑攝入鈣800～1200 mg、維生素D 800～1000 IU，以防治骨質疏松。(C2)

推薦意見19:骨質疏松癥患者可使用雙膦酸鹽治療(阿侖膦酸鹽70 mg/周或伊班膦酸鹽150 mg/月或其他同類藥物)；但在食管靜脈曲張患者中須謹慎應用，并應監測其出血風險。(C2)

8 特殊情況

8.1 AMA陰性PBC 國際文獻報道PBC患者中5%～10%為AMA陰性[6，68]，我國報道約為15%[69]。多數研究[69-70]認為，AMA陰性PBC和AMA陽性PBC具有相似的臨床表現、病理特點、自然史及預后。但有報道認為AMA陰性PBC有如下特點：瘙癢以及社交/情緒相關量表評分更差[71]，更容易合并肝外自身免疫性疾病[72]；IgM水平更低、ANA特異性抗體(抗gp210抗體和抗sp100抗體)陽性率更高[70-73]；組織學上可能有匯管區周圍膽管損傷更重[74]。此外，近期有研究[71]發現AMA陰性PBC患者無肝臟相關事件的生存率更低。因此，為避免延誤治療，建議對AMA及抗gp210抗體、抗sp100抗體均陰性的不明原因膽汁淤積患者，及時進行肝穿刺活檢以盡早明確診斷。

8.2 臨床前PBC及單純AMA陽性 從邏輯上來說，臨床前PBC是指AMA陽性，但反映膽汁淤積的酶學指標(ALP、GGT)正常，且組織學也尚無PBC表現，但在隨訪過程中進展為PBC的患者。法國一項前瞻性、多中心隊列研究[75]發現，在AMA陽性且ALP正常的人群中，PBC的5年發病率為16%。近期奧地利的一個單中心研究[76]報道，122例僅AMA陽性者經過平均5.8年的隨訪，僅10.2%進展為PBC。早期的一項研究也發現，對26例AMA陽性且ALP正常的PBC一級親屬進行長達8.9年的隨訪，僅1例(4%)最終發展為PBC[77]。

近期國內一項單中心研究發現，高達80% AMA陽性且ALP正常者，經病理證實為PBC[78]，這一結果與瑞士一項多中心研究相似[79]。這兩項研究[78-79]均提示，AMA高滴度、IgM升高，以及ALP接近正常上限，是組織學出現PBC表現的預測因素。需要注意的是，這兩項研究盡管ALP正常，但是多數患者GGT已經出現了升高。

由此可見，對于單純AMA陽性，但ALP、GGT均正常、且無其他慢性肝損害證據者，經過長期隨訪可能僅有少部分人進展為PBC，因此目前不能均診斷為臨床前PBC。建議對此類人群每年監測肝臟生化指標變化；對于有慢性肝損害臨床證據、IgM、GGT升高者，可考慮行肝組織活檢，明確是否存在PBC。

對于隨訪中出現PBC生化或組織學證據者，應及時給予UDCA治療。對于單純AMA陽性，但尚無生化或組織學PBC表現者，尚無充分臨床證據推薦UDCA預防性治療。

推薦意見20：僅AMA或AMA-M2陽性，但肝臟生化(特別是ALP、GGT)正常、且無其他慢性肝損害證據者，尚無法診斷為PBC，應每年隨訪膽汁淤積的生化指標。對于有慢性肝損害臨床證據、IgM升高、GGT升高者，可考慮行肝組織活檢，明確是否存在PBC。(C2)

8.3 PBC-AIH重疊綜合征

PBC和AIH是兩個獨立的自身免疫性肝病，但可在1例患者同時或先后出現，被國際指南稱之為具有AIH特征的PBC(PBC with AIH features)或者PBC-AIH重疊綜合征(PBC-AIH overlap syndrome)。有學者[80]認為，PBC-AIH重疊綜合征可能是PBC患者具有AIH的遺傳易感性。近期研究[81]也發現，PBC-AIH重疊綜合征在組織學上的免疫表型與PBC相似，提示重疊綜合征可能是PBC的變異形式。

8.3.1 PBC-AIH重疊綜合征的診斷 目前國際上仍缺乏統一的診斷標準。最常用的“巴黎標準”[82]要求符合PBC和AIH三項診斷標準中的各兩項(同時或者相繼出現)，即可做出診斷；其中AIH肝組織學改變是必需條件。PBC診斷標準包括：(1)血清ALP≥2×ULN或者血清GGT≥5×ULN；(2)血清AMA/AMA-M2陽性；(3)肝臟組織學表現為匯管區膽管損傷。AIH診斷標準包括：(1)血清ALT≥5×ULN；(2)血清IgG≥2×ULN或者血清抗平滑肌抗體(anti-smooth muscle antibody，ASMA)陽性；(3)肝臟組織學提示中-重度淋巴、漿細胞浸潤為主的炎癥壞死性界面炎。

“巴黎標準”中ASMA陽性或IgG≥2×ULN是診斷標準之一，但我國PBC患者ASMA陽性率較低，且血清IgG水平很少≥2×ULN[83]，因此該標準是否適用于我國患者尚存在爭議。國內一項前瞻性研究[84]發現，在PBC患者中使用IgG≥1.3×ULN的界值篩出對激素應答良好的PBC-AIH重疊綜合征患者的敏感度為60%、特異度為97%，而“巴黎標準”(IgG≥2×ULN)的敏感度僅為10%。因此，我們建議在我國患者中將IgG的診斷界值下調為1.3×ULN。此外，有研究表明抗ds-DNA和AMAs同時陽性對于診斷PBC-AIH重疊綜合征具有98%的特異度[85-86]，但是其診斷價值有待進一步驗證。

值得注意的是，美國和歐洲的專家都不推薦使用國際自身免疫肝炎小組(IAIHG)發表的AIH修訂評分系統及簡化評分來診斷PBC-AIH重疊綜合征[87-88]。首先這兩個評分系統是針對AIH制定，并不適用于PBC-AIH重疊綜合征的患者。其次，修訂評分系統中AMA陽性為減分項目，可能造成重疊綜合征診斷不足。而簡化評分系統又可能造成重疊綜合征的過度診斷，使患者接受不必要的激素治療。

8.3.2 PBC-AIH重疊綜合征的治療 PBC-AIH重疊綜合征患者的預后要比單一的PBC或者AIH患者的預后更差[89]。目前國際上對于PBC-AIH重疊綜合征的治療仍無統一方案。有研究表明，糖皮質激素單藥或聯合硫唑嘌呤，或二線免疫抑制藥物(如嗎替麥考酚酯、他克莫司、環孢素A)治療可改善患者的生化應答及預后[90-91]。一項多中心回顧性研究顯示，重度界面炎是PBC-AIH重疊綜合征患者對UDCA單藥治療應答不佳的獨立危險因素[92]，提示合并重度界面炎患者應首選UDCA聯合免疫抑制劑治療。

推薦意見21:PBC-AIH重疊綜合征的診斷，應在滿足PBC三條診斷標準中兩條的同時，滿足AIH三條診斷標準中的兩條(1+2或1+3)：(1)中-重度淋巴細胞、漿細胞性界面炎；(2)AST或ALT≥5×ULN；(3)IgG≥1.3×ULN或ASMA陽性。其中肝組織活檢存在中-重度淋巴細胞、漿細胞性界面炎，是診斷重疊綜合征必備條件。(C2)

推薦意見22:對有中度界面炎的PBC-AIH重疊綜合征患者，可使用UDCA聯用免疫抑制劑治療；也可使用UDCA單藥初始治療，應答不佳時再加用免疫抑制劑治療。(C2)

推薦意見23:對有重度界面炎表現的PBC-AIH重疊綜合征患者，應使用免疫抑制劑治療，包括糖皮質激素單藥治療，或糖皮質激素聯合硫唑嘌呤50 mg/d或嗎替麥考酚酯0.5～1.0 g/d。(C2)

8.4 PBC-PSC重疊綜合征 同1例患者偶爾可以同時或相繼出現PBC和PSC的特征，稱之為PBC-PSC重疊綜合征，目前文獻僅限于個案報道。最近一篇綜述總結了迄今為止10篇個案報道中的12例所謂PBC-PSC重疊患者，其中大部分病例以PBC起病，在確診PBC 3個月至18年后陸續被診斷合并有PSC[93]。目前尚無明確的診斷標準，通常認為同時符合PBC和PSC兩種疾病的診斷即可診斷PBC-PSC重疊綜合征。UDCA是該病的一線治療藥物，個案報道的患者多使用UDCA 750 mg/d治療，大部分患者可以獲得生化緩解，但其長期預后尚不明確[93]。

8.5 PBC患者妊娠 回顧性研究表明，大多數PBC患者在妊娠期間病情穩定，部分患者出現新發瘙癢或瘙癢加重，但產后常出現生化指標惡化；絕大部分母嬰結局良好，但已有肝硬化者發生母嬰相關并發癥的風險增加[94-97]。因此，育齡期PBC婦女妊娠前需進行個體化咨詢；對已有門靜脈高壓者，可在妊娠中期進行胃鏡檢查，并酌情進行內鏡下干預，以減少出血風險。

PBC患者妊娠期服用UDCA的文獻較少。在大鼠妊娠期間，每日給予UDCA至2000 mg/kg未觀察到明顯的胎兒不良反應(相當于臨床劑量的約100倍)[98]。在妊娠期肝內膽汁淤積癥(intrahepatic cholestasis of pregnancy，ICP)患者中，有較多應用UDCA的經驗。最新薈萃分析[99]顯示UDCA治療不增加ICP患者的死胎率。關于UDCA在懷孕前3個月的安全性數據更少。最近的一項研究[96]顯示，16例PBC患者在孕早期繼續服用UDCA無胎兒相關副作用。早期的幾項研究[94-95，97]分別納入了4例、8例和12例患者，均未報道胎兒相關副作用。這些數據表明，妊娠期間使用UDCA的安全性和耐受性良好，因此多數學者主張在整個妊娠期間繼續使用UDCA，以防止PBC疾病進展。

由于有關UDCA治療和母乳中膽汁酸水平的數據有限，僅有少數研究探索母乳中UDCA的含量。德國學者采用高壓液相色譜法，在1例接受UDCA(750 mg/d)治療者的母乳中并未檢測到UDCA[100]。最近的一項病例報道[101]也顯示，UDCA劑量增加(高達1500 mg/d時)對母乳膽汁酸含量并無影響，而且兒童發育正常。此外，有研究[102]顯示ICP患者初乳中的總膽汁酸濃度高于正常人，而UDCA治療可降低初乳中的內源性膽汁酸水平。因此，哺乳期UDCA治療可能是安全的。

推薦意見24:育齡期PBC患者可以妊娠，但已有肝硬化者妊娠后母嬰并發癥的風險增加。有限的數據顯示UDCA在妊娠期(包括妊娠早期)是安全的，可在權衡利弊并充分知情同意的基礎上應用UDCA。(C2)

8.6 男性PBC 既往文獻報道PBC患者女性與男性的比例約為10∶1，但是我國兩項大樣本量研究[69，103]均報道，女性與男性的比例為6.2～6.9∶1。男性患者PBC相關臨床癥狀如瘙癢、乏力以及合并干燥綜合征的比例，均明顯地低于女性患者。男性PBC患者的長期預后目前尚存在爭議。我國的一項研究以及加拿大的一項研究均提示，男性的預后較女性更差。因此，男性患者的早期診斷更需引起我們的關注和重視。此外，有研究發現男性是PBC患者發生肝細胞癌(HCC)的獨立危險因素[104]，隨訪過程中需更加注意監測HCC。

推薦意見25：男性和肝硬化是PBC患者發生HCC的獨立危險因素，需每6個月復查腹部超聲和/或甲胎蛋白(AFP)。(B1)

8.7 伴有膽管缺失的PBC 膽管缺失是指由多種因素引起的肝內小膽管結構破壞，導致小膽管部分或全部消失的病理表現。如果50%以上匯管區小膽管消失，則被稱為膽管消失綜合征(vanishing bile duct syndrome，VBDS)。膽管缺失是PBC患者生化不應答的重要危險因素[105]。即使規律足量服用UDCA也并不能改善膽管缺失程度[106]。鑒于膽管缺失與持續性膽汁淤積、難治性黃疸有關[107]，膽管缺失程度已被列為評估PBC患者疾病分期的標志之一[108]。

9 預后

目前，經UDCA規范治療PBC患者的整體預后已經有明顯改善。國內報道經UDCA治療后的PBC患者5年、10年無肝移植生存率分別為78.0%～86.7%、71.1%～74.3%；5年HCC發生率約為1.62%；5年失代償發生率為3.81%～4.31%[2，69]。已出現肝硬化者的預后較差，代償期和失代償期肝硬化PBC患者5年無肝移植生存率分別為77.1%和35.9%[69]。

近年文獻報道了基于多中心、大樣本量的GLOBE[109]和UK-PBC[110]評分模型，它們增加了與肝硬化分期相關的指標，可以準確預測PBC患者5年、10年及15年無肝移植生存率。這兩個模型已在包括中國在內的多個國家人群中被驗證，總體認為其預測效能優于其他模型[111-112]。GLOBE(www.globalpbc.com/globe)和UK-PBC評分(www.uk-pbc.com)計算較復雜，需要在相關網頁上進行在線計算。

推薦意見26:可采用預后模型(如GLOBE模型，UK-PBC模型)來評估PBC患者經UDCA治療后的臨床預后。(C2)

10 篩查及隨訪

10.1 一級親屬篩查(確定診斷后) PBC患者家庭成員發病的風險增加，主要累及一級女性親屬，最常見者為姐妹和母女。PBC患者一級親屬AMA陽性率高達13.1%，其中姐妹的陽性率高達20.7%[113]，母子、兄弟、姐弟、兄妹間的共同患病也有報道。盡管篩查PBC患者一級親屬的證據尚不充足，但建議對30歲以上的PBC一級女性親屬篩查AMA和ALP，對結果異常者進行進一步檢查，以確定是否能夠診斷為PBC，并決定是否給予相應的治療或長期隨訪。

10.2 長期隨訪(開始治療后) PBC患者需長期服用UDCA治療，建議每3～6個月監測肝臟生化指標，以評估生化應答情況，并發現少數在疾病進程中有可能發展為PBC-AIH重疊綜合征的患者。

對于肝硬化以及男性患者，建議每6個月行肝臟超聲及AFP檢查，以監測HCC。建議所有患者每年篩查甲狀腺功能。對于肝硬化患者應行胃鏡檢查，明確有無食管胃靜脈曲張，并根據胃鏡結果及患者肝功能情況，每1～3年復查胃鏡。根據患者基線骨密度及膽汁淤積的嚴重程度，建議每2～3年評估骨密度。對于黃疸患者，如有條件可每年篩查脂溶性維生素水平。

11 問題與展望

盡管近年來PBC的診治都取得了一定進展，但該領域仍面臨諸多問題和挑戰。

(1)我國尚缺乏基于人群的PBC流行病學資料。

(2)對于特殊類型的PBC(如合并AIH、臨床前PBC)，仍缺乏基于證據的診斷標準和治療方案。

(3)對UDCA生化應答不佳的患者、尤其是已經出現肝硬化及肝硬化失代償者，亟須安全、有效的二線治療藥物。

(4)PBC的病因和發病機制，尤其是觸發針對肝內膽管上皮的自身免疫性應答的始動因素亟須探索和闡明。

(5)亟須探索針對PBC關鍵發病機制的治療新靶點，從而為新藥研發提供理論基礎和試驗依據。

執筆人：尤紅、段維佳、李淑香、呂婷婷、陳莎、陸倫根、馬雄、韓英、南月敏、徐小元、段鐘平、魏來、賈繼東、莊輝

指南制定專家(以姓氏拼音排序)：蔡曉波(上海交通大學附屬第一人民醫院消化內科)、陳莎(首都醫科大學附屬北京友誼醫院肝病中心)、陳煜(首都醫科大學附屬北京佑安醫院肝病中心)、陳紅松(北京大學人民醫院肝病研究所)、崔麗娜(空軍軍醫大學第一附屬醫院消化內科)、董加強(空軍軍醫大學第一附屬醫院消化內科)、竇曉光(中國醫科大學附屬盛京醫院感染科)、段維佳(首都醫科大學附屬北京友誼醫院肝病中心)、段鐘平(首都醫科大學附屬佑安醫院肝病中心)、郭長存(空軍軍醫大學第一附屬醫院消化內科)、郭冠亞(空軍軍醫大學第一附屬醫院消化內科)、韓濤(天津市第三中心醫院肝內科)、韓英(空軍軍醫大學第一附屬醫院消化內科)、侯金林(南方醫科大學南方醫院感染內科)、胡鵬(重慶醫科大學附屬第二醫院感染科)、宦怡(空軍軍醫大學第一附屬醫院放射影像科)、賈繼東(首都醫科大學附屬北京友誼醫院肝病中心)、孔媛媛(首都醫科大學附屬北京友誼醫院國家消化系統疾病臨床醫學研究中心方法學平臺)、李杰(北京大學醫學部基礎醫學院病原生物學系)、李軍(江蘇省人民醫院感染病科)、李淑香(首都醫科大學附屬北京友誼醫院肝病中心)、李增山(空軍軍醫大學第一附屬醫院病理科)、令狐恩強(解放軍總醫院第一醫學中心消化內科)、劉家云(空軍軍醫大學第一附屬醫院檢驗科)、劉景豐(福建醫科大學孟超肝膽醫院肝膽外科)、劉燕敏(首都醫科大學附屬北京佑安醫院肝病科)、劉迎娣(解放軍總醫院第一醫學中心消化內科)、陸倫根(上海交通大學附屬第一人民醫院消化內科)、羅新華(貴州省人民醫院感染科)、呂婷婷(首都醫科大學附屬北京友誼醫院肝病中心)、馬雄(上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院消化內科)、苗琪(上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院消化內科)、南月敏(河北醫科大學第三醫院中西醫結合肝病科)、曲穎(上海交通大學附屬第一人民醫院消化內科)、任紅(重慶醫科大學第二醫院傳染科)、任萬華(山東省立醫院感染性疾病科)、尚佳(河南省人民醫院感染性疾病科)、尚玉龍(空軍軍醫大學第一附屬醫院消化內科)、時永全(空軍軍醫大學第一附屬醫院消化內科)、唐承薇(四川大學華西醫院消化內科)、王建設(復旦大學附屬兒科醫院感染科)、王婧雯(空軍軍醫大學第一附屬醫院藥劑科)、王綺夏(上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院消化內科)、魏來(北京大學人民醫院肝病科)、吳浩(四川大學華西醫院消化內科)、徐小元(北京大學第一醫院感染疾病科)、閻明(山東大學齊魯醫院消化內科)、楊東亮(華中科技大學同濟醫學院附屬協和醫院感染科)、楊永峰(南京市第二醫院肝病科)、楊詔旭(空軍軍醫大學第一附屬醫院肝膽外科)、尤紅(首都醫科大學附屬北京友誼醫院肝病中心)、張欣欣(上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院感染科)、張躍新(新疆醫科大學第一附屬醫院感染科)、趙景民(解放軍總醫院第五醫學中心病理科)、趙守松(蚌埠醫學院第一附屬醫院感染病科)、趙新顏(首都醫科大學附屬北京友誼醫院肝病中心)、鄭林華(空軍軍醫大學第一附屬醫院消化內科)、周新民(空軍軍醫大學第一附屬醫院消化內科)、莊輝(北京大學醫學部基礎醫學院病原生物學系)

志謝(以姓氏拼音排序):安紀紅(內蒙古自治區人民醫院感染科)、鄧國宏(陸軍軍醫大學第一附屬醫院傳染科)、黃燕(中南大學湘雅醫院傳染科)、黃緣(北京清華長庚醫院肝膽內科)、李榮寬(大連醫科大學附屬二院感染科)、李樹臣(哈爾濱醫科大學第二附屬醫院傳染科)、陸海英(北京大學第一醫院傳染科)、石荔(西藏自治區人民醫院感染科)、蘇明華(廣西醫科大學第一附屬醫院感染科)、溫志立(南昌大學第二附屬醫院消化內科)、吳彪(海南省人民醫院感染科)、徐京杭(北京大學第一醫院肝病科)、楊麗(四川大學華西醫院消化內科)、楊積明(天津市第二人民醫院感染科)、楊晉輝(昆明醫科大學附屬二院消化內科)、張繚云(山西醫科大學第一醫院傳染科)、周璐(天津醫科大學總醫院消化內科)、周永健(廣州市第一人民醫院消化內科)、祖紅梅(青海省第四人民醫院傳染科)參加本指南制定的討論，并提出了富有建設性的意見和建議。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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