《2021年亞太肝病學會慢性乙型肝炎患者停用核苷(酸)類似物指導意見》摘譯

任 姍， 鄭素軍

首都醫科大學附屬北京佑安醫院 肝病中心一科， 北京 100069

HBV感染目前無法完全根治，強效、安全的核苷(酸)類似物[nucleos(t)ide analog，NUC]長期治療可通過顯著抑制病毒復制，減少肝硬化及相關并發癥和肝細胞癌(HCC)的發生，但長期治療有利有弊。由于NUC抑制病毒作用強、口服方便、耐受性好、不良反應少且輕微等優點，臨床應用普遍。但NUC不能完全清除肝細胞內共價閉合環狀DNA(cccDNA)，難以獲得HBsAg清除，HBsAg年轉陰率僅為0.15%～0.33%。停用NUC導致病毒學復發和轉氨酶升高，繼而增加了肝功能失代償、纖維化進展、HCC或肝病相關死亡的發生風險。亞太肝病學會(APASL)NUC停藥指導意見提出了慢性乙型肝炎(CHB)患者的NUC停藥標準和后續隨訪策略，以使停藥后獲得更好的預后。

1 CHB患者停用NUC的臨床標準

表1比較APASL、歐洲肝病學會(EASL)和美國肝病學會(AASLD)三大指南建議的NUC治療時間。對于無肝硬化的患者，三篇指南均表明，當HBeAg陽性的CHB患者實現HBeAg血清轉化和HBV DNA完全檢測不到后至少12個月時，可以停止NUC鞏固治療。這些指南之間的主要差異在于HBeAg陰性的CHB患者停用NUC的時間：APASL指南要求在間隔6個月、連續3次檢測不到血清HBV DNA的情況下，治療≥2年后可停用NUC；EASL指南建議血清HBV DNA檢測不到≥3年可考慮停藥；AASLD指南則無明確的停藥時間建議，以HBsAg清除為治療終點。對肝硬化患者而言，僅APASL指南提出了代償期肝硬化這一特定人群的停藥標準，建議通過密切的隨訪可以考慮停藥，而其他指南均提出了無限期治療。產生上述分歧的原因是不同疾病狀態和患者特征導致疾病復雜性不同，進而導致各大指南無法統一。在臨床實踐中應當結合患者自身情況進行個體化處理。

2 NUC治療有限療程的優勢

2.1 耐藥性及長期治療的安全性 目前各個指南均推薦強效低耐藥的NUC，包括恩替卡韋 (ETV)、富馬酸替諾福韋二吡呋酯(TDF)和富馬酸丙酚替諾福韋(TAF)，作為一線抗病毒治療藥物，以此減少耐藥的發生，但是以下耐藥株的出現可能會增加肝癌發生風險：rtA181T/sW172*和rtM204I/sW196*。

NUC的腎毒性罕見，但可能發生在合并高血壓、慢性腎臟病或糖尿病的高危患者中。TDF還可能引起骨密度降低和低磷血癥，EASL指南建議在高風險人群中將ETV及TAF作為首選。但NUC治療超過10年的安全性仍未知。

2.2 依從性、長期治療意愿、經濟成本 患者的依從性、長期治療意愿、經濟成本與長期治療期間的不良結局相關。多項臨床研究提示，隨著治療時間的延長，患者的依從性顯著下降。長期治療意愿低或對藥物經濟成本承擔能力低的患者，在長期治療期間可能發生自行停藥或失訪。

2.3 NUC停藥后的持久性與安全性 依據APASL指南，病毒學復發(VR)定義為HBV DNA從低于檢測下限到>2000 IU/mL；而臨床復發(CR)定義為伴隨著VR的出現，ALT高于2倍正常值上限(upper limit of normal，ULN)。在此基礎上，一項最新的系統回顧納入25項研究，總計1716例患者停止NUC治療后隨訪1年，結果顯示病毒學應答率僅為51.4%，而持久的生化學累積應答率僅為65.4%。值得注意的是，從安全性角度而言，停止NUC的主要問題是HCC或肝功能失代償的風險。我國臺灣的獨立隊列研究顯示，NUC停藥組和長期治療組的肝硬化患者HCC累積發生率相當，即使根據治療前特征進行傾向性評分匹配后亦是如此。

表1 三大指南對于CHB患者接受NUC治療的停藥標準

2.4 停用NUC后增加HBsAg轉陰率 對于HBsAg水平相對較低(尤其是<100 U/mL)的HBeAg陰性患者，停用NUC可能是誘導停止治療后HBsAg消失的無限期治療的替代方案。研究顯示，在NUC停藥后持續應答的患者中，HBsAg降低/轉陰最多，在復發但未再治療的患者中HBsAg降低/轉陰較少，在復發并再治療的患者中HBsAg降低/轉陰最少。這種現象可能是由于抗病毒治療長期抑制病毒使T淋巴細胞功能恢復，可能導致有效的HBV特異性T淋巴細胞和自然殺傷細胞應答，以應對病毒抗原血癥再發。因此，研究對復發患者再治療的最佳時機/策略非常重要，這樣才能既不影響病毒的免疫清除，又能確保患者的安全性。

3 NUC長期治療的推薦意見

3.1 NUC長期治療的優勢 病毒復制是肝損傷和疾病進展的主要驅動因素，當獲得對HBV復制的長期抑制時，疾病進展和肝功能失代償的風險就會降低。長期NUC治療可以改善肝臟組織學(壞死和纖維化)，甚至可能逆轉已存在的肝纖維化或肝硬化，預防或延緩疾病進展，提高HBV相關肝病患者(包括肝硬化﹑失代償期肝病以及慢加急性肝衰竭)的生存率。研究顯示，長期NUC治療可通過持續抑制HBV DNA恢復HBV特異性T淋巴細胞功能，使得cccDNA以及HBsAg顯著下降。因此在長期NUC治療的基礎上序貫/聯合聚乙二醇干擾素α(PEG-IFNα)可持續抑制HBV DNA，恢復患者細胞免疫功能從而獲得HBsAg清除。

3.2 停止NUC治療的風險 許多研究試圖探索HBeAg陽性/陰性CHB患者停止NUC治療的最佳時機及安全性。一項單中心隊列研究納入132例接受NUC治療的HBeAg陽性CHB患者，42例受試者中，有9例(21%)在HBeAg血清轉換后至少6個月的鞏固治療后停止了NUC治療，只有2例患者在停藥后有持久的病毒學及血清學應答，這表明在大多數CHB患者中，NUC誘導HBeAg血清學轉化是暫時的，無論是否發生HBeAg血清學轉化，長期NUC鞏固治療似乎是必要的。比利時的一項隊列研究顯示，62例HBeAg陽性CHB患者在NUC治療獲得HBeAg血清學轉化后，鞏固6個月以上停止NUC治療，其中有30例出現復發，停止NUC治療導致2例患者因肝臟相關疾病死亡。一項我國香港的研究顯示184例患者接受ETV治療3年，停藥1年的病毒學復發率為91.4%，其中71.8%發生在第24周，治療前HBeAg陽性的患者獲得HBeAg轉換后停藥復發率顯著低于治療前HBeAg陰性患者的病毒學復發率。一項對342例我國臺灣患者的研究表明，停用TDF的患者比停用ETV的患者病毒學和臨床復發率顯著升高，并且TDF治療組臨床復發往往更為嚴重。一項研究計算出TDF治療與鞏固治療的最佳持續時間分別為144周和108周。

3.3 聯合干擾素的治療策略有助于NUC安全停藥 一項對252例ETV治療患者的回顧性研究表明，在HBeAg陽性患者中，HBV復發的風險隨著年齡≥40歲和治療結束(EOT)HBsAg水平≥1000 IU/mL的增加而增加。在HBeAg陰性患者中，同時滿足年齡<55歲和EOT時HBsAg水平<150 IU/mL，其VR顯著下降，這可能是指導HBeAg陰性患者停止NUC治療的替代指標。薈萃分析表明，當EOT的HBsAg<100 IU/mL時，無論初始HBeAg狀態如何，停藥12個月的VR在9.1%～19.6%，而且HBeAg陰性患者停藥后39個月的HBsAg清除率為21.1%～58.8%。因此，APASL NUC停藥指導意見提出了選擇合適的患者實施從NUC轉換為或在NUC基礎上加用PEG-IFNα治療來持續降低HBsAg滴度的策略，逐步達到HBsAg消失的“功能性治愈”，以實現NUC安全停藥。對于HBsAg<3000 IU/mL的NUC治療患者，加用PEG-IFNα治療可提高HBsAg轉陰率，并允許更多患者停止NUC治療。對于HBsAg水平相對較低(尤其是<100 IU/mL)的HBeAg陰性患者，停用NUC可能是誘導停止治療后HBsAg消失的無限期治療的替代方案。對于HBsAg≥3000 IU/mL的患者，繼續NUC治療可能是更好的選擇。對于符合NUC停藥標準的患者，NUC停藥后仍有較高的概率出現VR或臨床復發。

4 預測病毒學和生化學復發臨床指標

復發預測指標是對停藥標準的重要補充，可避免雖符合NUC停藥標準但仍有較高復發風險的患者停藥。較長的持續治療時間，尤其是較長的鞏固期將降低復發風險。最佳鞏固治療時間仍不確定，不同指南為1～3年。此外，TDF停藥后的復發時間顯著早于ETV停藥后患者。基線血清HBV DNA<2×105IU/mL可預測NUC停藥后的持續應答。從開始治療到血清HBV DNA檢測不到的持續時間短于12周，預示著HBsAg血清清除。NUC停藥后1個月，血清HBV DNA載量的快速出現可作為未來VR或CR的快速預測因子。

APASL NUC停藥指導意見還列舉了其他的預測標志物。有新的數據表明，在停止治療時較低的乙型肝炎核心相關抗原(HBcrAg)、HBV RNA水平與疾病復發顯著減少相關，而抗-HBc<100 U/mL有較高的復發風險。

4.1 HBcrAg 有研究探索了EOT時HBcrAg是否與不同臨床結局相關。有研究表明，較高的HBcrAg水平與臨床復發風險增加相關，每增加1 log U/mL時風險比(HR)增加1.48(95%CI：1.20～1.83)(P<0.000 1)。然而，來自中國香港的數據顯示，在114例EOT時HBsAg水平<200 IU/mL的ETV治療患者中，EOT時HBcrAg水平與病毒學復發無關。總之，HBcrAg能否作為確定NUC停藥的良好指標仍不確定，尤其是它如何補充HBsAg來預測臨床或病毒復發的，需要進一步研究。

4.2 HBV RNA 血清HBV RNA是HBV復制的另一種潛在標志物，即使在NUC治療后也可檢測到。有學者收集了33例接受不同NUC方案的CHB患者，發現在EOT時可檢測到HBV RNA的21例(63.6%)患者的病毒學復發風險更高。另有研究顯示，治療5年后，納入的23例患者中僅17%可檢測到HBV RNA。EOT時可檢測到HBV RNA的所有患者均發生重度肝炎復發。最近的一項研究顯示，HBV RNA水平與病毒學復發呈正相關，在EOT時HBsAg<200 IU/mL的114例ETV治療患者中，與HBV RNA低水平的患者相比，HBV RNA≥44.6 U/mL與病毒學復發風險增加相關，HR為2.96(95%CI：1.78～4.93)。

4.3 抗-HBc 較低的抗-HBc水平(<100 U/mL)與較高的臨床復發風險可能相關。有研究入組了82例接受ETV治療的患者，3例患者的抗-HBc<100 U/mL，3例患者在停用NUC后均迅速出現臨床復發。有研究入組了100例接受不同NUC治療方案的患者，在13例抗-HBc<100 U/mL的患者中，隨訪4年后臨床復發達到85%。然而，一項前瞻性隊列研究入組了100例接受ETV或TDF治療的患者，其數據不支持這種相關性。由于結果相互矛盾，需要更多的數據來證實抗-HBc在指導NUC停藥中的臨床作用。

5 CHB患者停用NUC后應密切隨訪

停藥后規范隨訪對于減少疾病復發時肝衰竭的發生非常重要。隨訪是否有效取決于檢測HBV DNA和肝功能的頻率。APASL NUC停藥指導意見建議：對于已停藥的HBeAg陽性和HBeAg陰性患者，至少在12個月之內，應每1～3個月檢測1次。達到HBeAg血清學轉換的患者停用NUC后，病毒學和生化學復發的概率低于HBeAg陰性患者。因此，此類患者停藥后的隨訪可相對寬松。同時應每3～6個月復查HBeAg，因有數據提示部分患者可從抗-HBe陽性逆轉為HBeAg陽性。治療前HBeAg陰性患者在停藥后應密切隨訪。由于停用NUC(ETV除外)后前3個月內復發率較高，因此，建議在停藥最初3個月內每個月復查ALT和HBV DNA，此后至少每3個月復查1次直到1年。鑒于ETV治療患者停藥后復發較晚，可在ETV停藥6個月之后開始強化隨訪。隨訪的目的在于早期發現生化學復發或臨床復發，重新開始治療以預防肝功能失代償或肝衰竭。

最后，CHB患者停用NUC其實是一個包括停藥前評估、實施停藥、預測復發、停藥后隨訪和停藥后再治療等多個階段的動態綜合診療過程。目前各CHB防治指南所推薦的停藥標準仍存在一定的局限性。對于有高復發風險的患者，仍然需要延長鞏固療程或者長期服藥，以避免出現停藥后復發，導致肝病進展、暴發性肝衰竭甚至死亡。未來，在確定CHB患者能否停用NUC的臨床標準、停藥策略、預測病毒學和生化學復發的臨床指標、隨訪策略、再治療的標準等均需要進一步的研究，以更好地完善NUC停藥指導意見。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明：任姍負責翻譯；鄭素軍負責審校。