脂質蓄積指數、內臟脂肪指數對非酒精性脂肪性肝病的預測價值

段紹杰, 劉尊敬, 陳佳良, 姚樹坤

1 北京中醫藥大學研究生院， 北京 100029； 2 中日友好醫院 a.神經內科， b.消化內科， 北京 100029；3 首都醫科大學附屬北京地壇醫院 中西醫結合中心， 北京 100015

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是指在排除長期大量飲酒和其他明確肝病基礎上，表現為5%以上肝細胞脂肪變的一種病理綜合征，其發病機制與機體脂肪蓄積導致的脂質代謝紊亂、胰島素抵抗(IR)等環節密切相關[1]。近年來，隨著飲食結構改變，NAFLD的患病率迅速攀升并呈年輕化趨勢，本病除了可以向肝炎、肝硬化、肝癌等不斷進展，還會影響糖尿病、代謝綜合征、心血管疾病等的發生發展，嚴重危害健康，因此早期預測篩查NAFLD并及時干預很有必要[2-3]。脂質蓄積指數(LAP)和內臟脂肪指數(VAI)是基于腰圍(WC)、BMI以及血脂指標計算轉化得出的新型體脂指標，能夠較好的反應個體脂肪分布及內臟脂肪蓄積程度，與2型糖尿病、代謝綜合征、心血管疾病等密切相關，并且相較于傳統體脂指標有更好的預測價值[4]。然而目前國內對LAP、VAI與NAFLD的相關性研究較少，其對NAFLD的預測診斷價值也有待進一步評估。因此，本研究分析探討了LAP、VAI與NAFLD的相關性，并評估其對NAFLD患病風險的預測價值，旨在為NAFLD的預防及診斷提供新思路。

1 資料與方法

1.1 研究對象 隨機納入從2018年9月—2019年5月在北京中日友好醫院體檢中心進行健康體檢的708例受試者，其中確診為NAFLD者426例，非NAFLD者282例。NAFLD的診斷標準參考《非酒精性脂肪性肝病防治指南(2018年更新版)》[5],根據超聲提示肝臟前場回聲增強(明亮肝)、遠場回聲衰減以及肝內管道結構顯示不清楚等特征診斷脂肪肝。

1.2 納入標準 (1)年齡≥18歲；(2)影像學資料、實驗室資料完整并能按要求完成調查問卷及人體測量學指標采集者。

1.3 排除標準 (1)妊娠或哺乳期婦女；(2)合并嚴重的腦、心、肺、腎、血液系統疾病，精神疾病，感染性疾病及惡性腫瘤者；(3)因藥物、酒精、自身免疫等其他因素所導致脂肪肝或肝損害者。

1.4 研究資料采集 采用標準化流程問卷收集受試者性別、年齡、既往史等基本信息，測量身高、體質量、WC、收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)，并通過體檢中心電子數據庫獲取ALT、AST、TC、TG、HDL-C、LDL-C、空腹血糖(FBG)、血尿酸(SUA)等實驗室指標。基于上述指標分別計算BMI、LAP[男：(WC-65)×TG；女:(WC-58)×TG]、VAI[男：WC/(39.68+1.88×BMI)×TG/1.03×1.31/HDL-C;女：WC/(36.58+1.89×BMI)×TG/0.81×1.52/HDL-C]。

1.5 倫理學審查 本研究經北京中日友好醫院臨床研究倫理委員會批準，批號： 2018-110-K79-1，均獲得受試者同意。

2 結果

2.1 基線資料分析 NAFLD組平均年齡顯著高于非NAFLD組(P<0.001)，男性患病率(75.6% vs 62.1%)以及有吸煙史(33.6% vs 22.3%)亦顯著高于非NAFLD組(P值均<0.01)。此外，NAFLD組的LAP、VAI、WC、BMI、SBP、DBP、ALT、AST、TC、TG、LDL-C、FBG、SUA水平均顯著高于非NAFLD組，而HDL-C水平顯著低于非NAFLD組(P值均<0.001)(表1)。

2.2 不同LAP、VAI水平與NAFLD的關系 根據LAP、VAI四分位水平分組，比較不同LAP(L1:<26.78；L2:26.78～44.37；L3:44.37～74.39；L4：≥74.39)和VAI(V1:<1.14；V2:1.14～1.81；V3:1.81～2.93；V4：≥2.93)分組中NAFLD的分布情況。不同 LAP四分位水平分組中NAFLD分布差異有統計學意義(χ2=215.491，P<0.001)，不同VAI四分位水平分組中NAFLD分布差異亦有統計學意義(χ2=152.312，P<0.001)，隨著LAP和VAI水平的增高，NAFLD的占比逐漸增高(表2)。進一步采用Cramer’s V系數評估LAP、VAI水平與NAFLD的相關性強度，結果顯示，Cramer’s V(LAP)=0.552，說明LAP水平與NAFLD占比呈高強度正相關；Cramer’s V(VAI)=0.464，說明VAI水平與NAFLD占比呈中等強度正相關。

表1 受試者基線資料分析

2.3 LAP、VAI與各生化指標的相關性 相關分析顯示LAP、VAI與ALT、AST、TC、TG、LDL-C、FBG、SUA、SBP、SDP呈正相關，而與HDL-C呈負相關(P值均<0.001)(表3)。

2.4 不同LAP、VAI水平NAFLD發生風險的logistic回歸分析 以L1組為參考，在校正性別、年齡的條件下，L2、L3、L4組NAFLD發生風險的OR值分別為6.405、15.622、36.971，且P值均<0.001。進一步調整吸煙、WC、BMI、SBP、DBP、ALT、AST、TC、TG、HDL-C、LDL-C、FBG、SUA等危險因素后，L4組NAFLD發生風險仍為L1組的8.811倍(P<0.001)。同理，在調整各危險因素后，V4組NAFLD發生風險仍為V1組的5.967倍(P<0.001)(表4)。

2.5 不同性別受試者各體脂指標預測NAFLD發生風險的ROC曲線 繪制不同性別受試者LAP預測NAFLD發生風險的ROC曲線(圖1)。不同性別受試者LAP、VAI、WC、BMI的AUC均大于0.7，說明各指標對NAFLD均有一定的預測價值,其中女性LAP、VAI、WC、BMI的最佳臨界值分別為35.62、1.569、85.75 cm、24.59 kg/m2，男性LAP、VAI、WC、BMI的最佳臨界值分別為50.88、1.559、93.25 cm、26.35 kg/m2。

采用Z檢驗對不同性別各預測指標的AUC進行兩兩比較，結果顯示，女性亞組LAP、VAI、WC對NAFLD預測的AUC均顯著高于男性亞組，Z值分別為3.173、2.053、2.397，P值分別為0.002、0.040、0.027。而同一性別亞組內，各指標的AUC差異均無統計學意義(P值>0.05)(表5)。

表2 LAP及VAI四分位水平分組中NAFLD的分布情況

表3 LAP、VAI與各生化指標的相關性

2.6 不同體質量亞組各體脂指標預測NAFLD發生風險的ROC曲線 根據BMI水平，將受試者分為超重和肥胖亞組(BMI≥24kg/m2)、體質量正常及偏瘦亞組(BMI<24 kg/m2)，繪制兩亞組各體脂指標預測NAFLD發生風險的ROC曲線(圖2)。結合表6可知，兩個亞組的LAP、VAI預測NAFLD的AUC均>0.7，說明有一定的預測價值。其中，超重和肥胖亞組LAP、VAI最佳臨界值分別為50.91、1.562；體質量正常及偏瘦亞組LAP、VAI最佳臨界值分別為21.93、1.134。

表4 不同LAP、VAI水平NAFLD發生風險的logistic回歸分析

采用Z檢驗對不同體質量亞組各預測指標的AUC進行兩兩比較，結果顯示，在超重和肥胖亞組內，LAP對NAFLD預測的AUC均顯著高于WC和BMI，Z值分別為2.226、2.557，P值分別為0.026、0.011；而在體質量正常及偏瘦亞組內，各指標的AUC差異無統計學意義(P值均>0.05)。在兩亞組之間比較，體質量正常及偏瘦亞組WC的AUC顯著高于超重和肥胖亞組(Z=2.529，P=0.011)，但LAP、VAI、BMI的AUC差異均無統計學意義(P值均>0.05)(表6)。

3 討論

近年來，LAP和VAI作為新型體脂指標，受到越來越多的學者關注，關于二者與NAFLD的相關性研究，前人也做了初步研究探索[6-7]。例如，Dai等[8]對40 459例年齡≥18歲的受試者研究發現，LAP與NAFLD的患病率以及嚴重程度顯著相關，并且對NAFLD的診斷具有良好準確性，男性和女性的AUC分別為0.843(95%CI：0.837～0.849)和0.887(95%CI：0.882～0.892),臨界值分別為30.5和23.0。韓國學者研究[9]發現，LAP對肥胖癥兒童NAFLD也有良好的預測價值(AUC=0.698，P=0.002)，最佳臨界值為42.7，并指出ALP與胰島素抵抗以及空腹胰島素、尿酸水平等密切相關。而對于VAI與NAFLD的關系，既往研究頗具爭議。例如，Okamura等[10]對8399例(男性3773例和女性4626例)受試者進行歷史隊列研究指出，VAI可以預測NAFLD的發生率。Xu等[11]研究也表明，VAI水平是NAFLD的獨立危險因素，VAI水平與NAFLD患病風險之間存在劑量反應關系。但Vongsuvanh等[12]研究指出，在NAFLD中VAI與脂肪變性、炎癥或纖維化無關，在區分脂肪變性和脂肪性肝炎方面，VAI并不比WC更好。而本研究結果顯示，NAFLD與LAP和VAI水平呈正相關，隨著LAP和VAI四分位數水平的增高，NAFLD的占比逐漸增高，在調整各危險因素后，L4組NAFLD發生風險仍為L1組的8.811倍，V4組NAFLD發生風險仍為V1組的5.967倍，并且結合Cramer’s V系數可知，LAP與NAFLD的相關性程度略高于VAI。此外，由Pearson相關系數分析可知，LAP和VAI與ALT、AST、TC、TG、LDL-C、FBG、SUA、SBP、SDP等NAFLD的危險因素均呈正相關，而與NAFLD的保護因素HDL-C呈負相關，進一步提示了LAP和VAI與NAFLD的發生發展密切相關。

圖1 不同性別受試者各體脂指標預測NAFLD發生風險的ROC曲線

圖2 不同體質量受試者各體脂指標預測NAFLD發生風險的ROC曲線

表5 不同性別受試者各指標預測NAFLD發生風險的ROC曲線的結果分析

表6 不同體質量亞組各指標預測NAFLD發生風險的ROC曲線的結果分析

由于NAFLD的患病率升高及其危害性，人們愈發認識到對NAFLD早期篩查的重要性，近年來國內外學者在NAFLD的預測診斷模型研究方面做出了諸多探索，其中國內比較有代表性的包括脂肪性肝病指數[13]、NAFLD篩查評分[14]和NAFLD嶺回歸評分[15]等模型，但多數仍處于研究階段且缺乏外部驗證，不能廣泛應用于臨床，而臨床CT、MRI、肝活檢等檢查因為價格高昂、患者接納度低等原因不適用于人群篩查。本研究評估了不同性別和體質量亞組的LAP、VAI對NAFLD的預測診斷價值，并將其與傳統肥胖指標WC和BMI作比較。由ROC曲線結果分析可知，不同性別和體質量亞組中LAP、VAI預測NAFLD發生的AUC均>0.7，說明LAP、VAI在不同性別和體質量亞組中對NAFLD的發生均有一定的預測價值。其中，對性別亞組分析顯示，女性受試者LAP、VAI預測NAFLD發生的AUC均顯著高于男性受試者，且對應的靈敏度、特異度也更高，說明LAP和VAI對女性NAFLD的預測能力更佳。值得注意的是，本研究中男性和女性LAP預測NAFLD的最佳臨界值分別為50.88和35.62，與Dai等[8]研究結果相比略有差異，可能由于納入人群及樣本量差異導致。同理，對體質量亞組分析可知，在超重和肥胖亞組中，LAP對NAFLD的預測能力優于WC和BMI，而在體質量正常及偏瘦亞組內各指標對NAFLD的預測能力無顯著差異。但是，對組間比較發現，體質量正常及偏瘦亞組WC的AUC顯著高于超重和肥胖亞組，并且當腰圍達到最佳臨界值水平80.5 cm時，靈敏度高達96.8%，此時漏診率最低，可能更有利于NAFLD的預防篩查，具有重要臨床意義。

眾所周知，WC和TG水平升高是內臟型肥胖和血脂異常的主要臨床表現，對NAFLD的發生發展有重要影響。研究[16]表明，內臟型肥胖和血脂異常會加重肝臟脂肪沉積，使肝臟合成TG增加，加重脂質代謝紊亂，同時會導致非酯化脂肪酸(non-esterified fatty acid，FFA)釋放入血，干擾葡萄糖代謝并導致血管內皮功能障礙，引起或加重IR。此外，肥胖狀態下脂肪組織異常擴張會導致脂肪組織缺氧，并使脂肪細胞分泌脂肪因子水平異常，進而通過影響血管功能及新生、激活炎癥信號通路等途徑，引起機體慢性炎癥，促進NAFLD的發生發展[17]。而LAP由WC和TG組合計算轉化而來，其與NAFLD的顯著相關性及良好的預測價值也在本研究中得到了進一步驗證。相較于既往NAFLD預測診斷模型，本研究論述的LAP、VAI以及WC、BMI指標便捷實用，成本較低，更容易獲取和推廣應用，且對NAFLD的預測診斷各有優勢，應該在不同臨床場景及亞組分析中參考各指標的最佳臨界值，聯合各個指標的優勢，綜合提高對NAFLD的預測診斷能力。

綜上，本研究證實了NAFLD與LAP、VAI水平呈正相關，隨著LAP、VAI水平升高，NAFLD患病風險亦增高；LAP、VAI在不同性別和體質量亞組中對NAFLD的發生均有一定的預測價值，且對女性NAFLD的預測能力更佳，值得臨床推廣應用。當然，本研究也存在一定不足之處，作為橫斷面研究，樣本量較小且來源于單中心，未來仍需多中心、多樣本量的前瞻性研究進一步研究證實。此外，2020年4月，國際脂肪肝專家小組建議將NAFLD改名為代謝相關脂肪性肝病，并指出其診斷標準與飲酒量無關[18]。而本研究在設計之初，根據NAFLD診斷標準納入NAFLD組的受試者已排除過量飲酒史。未來可以放寬對受試者飲酒量的納入要求，進而全面探討LAP、VAI對代謝相關脂肪性肝病的預測價值。

利益沖突聲明：本研究不存在研究者、倫理委員會成員、受試者監護人以及與公開研究成果有關的利益沖突。

作者貢獻聲明：段紹杰、姚樹坤進行文章的構思與設計；段紹杰、陳佳良進行數據收集整理、統計學分析并撰寫論文；姚樹坤、劉尊敬進行論文修訂、質量控制及審校。