2021ESC共識文件《急性深靜脈血栓的診斷和管理》解讀*

尹琪楠，韓麗珠，邊原，黃雪飛，雷洋，宋玉潔，童榮生

(四川省醫學科學院·四川省人民醫院/電子科技大學附屬醫院藥學部·個體化藥物治療四川省重點實驗室，成都 610072)

自2017年歐洲心臟病學會(European Society of Cardiology，ESC)《急性深靜脈血栓的診斷和管理》[1]共識文件發布以來，涌現了大量關于急性深靜脈血栓診斷和治療的新證據。此外，非維生素K拮抗劑口服抗凝劑(non-vitamin K antagonists oral anticoagulants，NOACs)的問世，其益處和安全性受到進一步重視。2021年7月，ESC主動脈和外周血管疾病工作組以及肺循環與右心功能工作組整合數據，指導臨床醫生對延長抗凝、癌癥患者的治療、血栓后綜合征(post-thrombotic syndrome，PTS)的預防和治療、抗凝期間出血的管理以及妊娠期深靜脈血栓(包括激素相關的深靜脈血栓和血栓形成傾向)管理，對《急性深靜脈血栓的診斷和管理》共識文件進行更新[2]。筆者在本文對更新內容進行解讀，以期為我國臨床急性深靜脈血栓的診斷和治療提供參考。

1 深靜脈血栓的危險因素

一項社區靜脈血栓栓塞性疾病(venous thromboembolic disease，VTE)流行病學研究顯示，在高達50%的深靜脈血栓患者中，沒有預先發現可識別的危險因素。深靜脈血栓的危險因素主要分為3種，高危風險因素：近期重大手術[(骨科和神經系統)/重大創傷；<3個月內因急性心臟病而住院治療；既往靜脈血栓栓塞；抗磷脂綜合征；活動性癌癥(取決于癌癥類型和階段)/化療]。中危風險因素：膝關節關節鏡下手術；靜脈導管；口服避孕/激素替代療法/體外受精(取決于激素的劑量和類型)；妊娠或圍產期；炎癥和自身免疫性疾病；感染；活動性癌癥(取決于癌癥類型和階段)/化療；充血性心力衰竭或呼吸衰竭；遺傳性血栓形成傾向；淺表靜脈血栓[距離隱股交界處(SFJ)或深靜脈交界處(PJ)>3 cm，且長度>5 cm]；卒中伴遺留偏癱/偏癱。輕危風險因素：臥床休息(>3 d)/制動(長時間坐位，如旅行)；年齡；肥胖；淺表靜脈血栓；靜脈曲張/慢性靜脈功能不全；腹腔鏡手術[2]。目前發現，新型冠狀病毒肺炎(corona virus disease 2019，COVID-19)是一個新的血栓中-高危風險因素，COVID-19感染可導致血液高凝狀態，盡管進行抗凝預防，但靜脈和動脈血栓栓塞事件的發生率仍較高。近期的一項薈萃分析報告COVID-19住院患者的VTE發病率，18 093例總體VTE發病率為17.0%，其中病房患者為7.1%，重癥監護病房為27.9%[3]。

2 深靜脈血栓的診斷和管理

2.1深靜脈血栓的診斷 與2017年的共識文件相比，診斷上沒有明顯的差異，圖1總結深靜脈血栓的評估和管理流程[2]。如果懷疑肺栓塞(pulmonary embolism，PE)，可參考2019年ESC[4]關于PE診斷和管理的指南。

圖1 深靜脈血栓的評估和管理Fig.1 Assessment and management of DVT

2.2深靜脈血栓的管理 深靜脈血栓的管理分為初始階段(最初的5～21 d，3周內)，長期階段(最初3個月)，延長階段(在最初3個月之后)。不同藥物管理方法不同。①阿哌沙班，初始階段劑量為10 mg，bid，7 d；長期階段為5 mg，bid；延長階段為5 mg，bid或2.5 mg，bid(超過6個月)。②達比加群，先給予低分子量肝素(low-molecular-weight heparin，LMWH)5～10 d，然后給予達比加群150 mg，bid或110 mg，bid[對于年齡>80歲或肌酐清除率(CLcr)30～50 mL·min-1者]。③艾多沙班，先給予LMWH5～10 d， 再給予艾多沙班60 mg，qd或30 mg，qd(對于CLcr 30～50 mL·min-1，聯合P-糖蛋白(P-gp)抑制劑或體質量<60 kg者)；④利伐沙班，初始階段劑量為15 mg，bid，21 d；長期階段為20 mg，qd，延長階段為20 mg，qd或10 mg，qd(超過6個月)。⑤維生素K拮抗劑(VKA)，先給予LMWH5～10 d， 再給予VKA，目標國際標準化比值(INR)2～3[2]。

2.2.1癌癥與非癌癥患者的抗凝策略 與其他慢性病種患者比較，癌癥患者抗凝策略有所不同。對于非癌癥患者，與2017年共識文件一致[1]，共識建議在沒有禁忌證的情況下，NOACs應首選作為一線抗凝治療。然而，對于COVID-19患者，特別是住院患者感染的急性期，由于感染可能導致多器官衰竭，發生快速臨床惡化的高風險，共識建議首選普通肝素(unfractionate heparin，UFH)或LMWH。此外，抗病毒藥物、免疫調節劑或通過CYP3A4和P-gp途徑的藥物，與NOACs有潛在的藥物相互作用，共識建議NOAC避免使用。相反，在急性期后或出院后，在沒有藥物相互作用的情況下，NOACs仍然是首選。

對于癌癥患者，VTE治療的最初階段(前5～10 d)中，LMWH可能優于UFH。對于長期的治療，CLOT試驗[5]首次證明LMWH比VKA更有效地降低癌癥患者VTE復發的風險，主要出血風險差異無統計學意義。四項隨機臨床試驗比較NOACs與LMWH對癌癥患者的療效和安全性[6-9]，包含艾多沙班、利伐沙班、阿哌沙班分別與達肝素在癌癥患者中的比較，在這些研究中，NOACs在VTE復發方面至少不劣于LMWH(利伐沙班顯示出優越性)，出血事件顯著增加(阿哌沙班與達肝素比較除外，兩組出血發生率相似，并且提示，若胃腸道癌癥不切除，胃腸道出血也會增加，包括LWMH組)，但僅局限于胃腸道癌癥患者。盡管癌癥患者進行抗凝治療，但VTE復發率仍很高。使用VKA治療觀察到年復發率為20%，通過長期使用LMWH可使其降低一半。根據現有的艾多沙班或利伐沙班證據，使用NOACs可能會進一步減少VTE復發，但發生大出血的風險增加，尤其是在胃腸道癌癥患者中。阿哌沙班至少有和LMWH一樣的安全性和有效性，但不推薦在原發性或轉移性腦癌或急性白血病患者中使用，因為這些患者不包括在Caravaggio研究[10]中。在具有NOACs藥物相互作用及上消化道手術影響NOACs吸收的患者中，更多推薦LMWH。此外，嚴重血小板減少以及惡心、嘔吐患者也應使用LMWH。總之，抗凝藥物應根據患者的特點和偏好以及癌癥的特點和治療方法進行個性化治療，見圖2。

圖2 深靜脈血栓管理的轉變Fig.2 Changes in the management of DVT

2.2.2孤立性遠端DVT(isolated distal DVT，IDDVT)患者的抗凝策略 IDDVT是否應接受抗凝治療仍存在爭議。與近端深靜脈血栓相比，低風險患者對IDDVT的VTE復發風險較低，而對高危患者則相似。IDDVT患者VTE復發的危險因素分類如下，低風險因素：石膏、固定、創傷、長途旅行等，在避孕或替代激素治療期間(如果治療已中斷)。高風險因素：既往VTE、男性、年齡>50歲、活躍的癌癥、無誘因的IDDVT、持續制動。IDDVT涉及：腘靜脈三支和(或)>1根小腿靜脈，雙側的，存在誘發性疾病(如炎癥性腸病)，遺傳性血栓形成傾向，軸向與肌肉的IDDVT。CACTUS試驗[11]表明，在低風險IDDVT患者中，LMWH和安慰藥的癥狀VTE發生率比較差異無統計學意義(3.3%和5.4%，P=0.54)；LMWH組出血發生率更高(4%和0%，P=0.03)。IDDVT的管理應該是個性化，VTE高危患者可用全劑量抗凝劑治療至少3個月，與近心端DVT治療相似，近端DVT停止抗凝劑后VTE復發的風險見表1。LMWH治療短療程(4～6周)、小劑量或靜脈彩色超聲監測可能對低風險患者是有效和安全的。在沒有臨床試驗的情況下，最近兩個前瞻性研究表明，NOACs對IDDVT患者具有證據意義的有效性和安全性[12-13]。

2.3延長階段的管理 在仔細評估個體復發風險、出血、患者依從性和偏好以及長期深靜脈驗證檢查并發癥的影響后，應確定最初3個月階段后的抗凝治療。治療停止后第1年復發較高，隨著時間的推移而減少，但不會完全無風險。有60% DVT和40% PE患者出現復發性VTE。一旦停止抗凝治療，VTE復發風險因指標事件特征不同而不同，無可識別危險因素的患者VTE復發風險比有可識別危險因素的患者高出1倍以上，見表1。傳統上，如果復發風險1年<5%，5年<15%，則停止抗凝治療是合適的。延長抗凝治療可減少80%～90%的復發，但面臨不可預測的出血并發癥的風險。尤其是在低出血風險患者和低劑量使用的患者中，延長NOACs治療相關的大出血風險低于VKA。已有臨床預測模型來檢測低復發風險的患者，然而，它們在低出血風險的NOACs時代的作用存在爭議。與高出血風險相關的因素包括：老年、癌癥、腎功能或肝功能不全，抗血栓性藥物以及既往大出血史。

2.4非癌癥和癌癥患者的抗凝治療持續時間 對于近端深靜脈血栓(伴有或不伴有PE)，如果復發風險較低，3個月的抗凝治療是最佳選擇。如果出血風險較低，無限期抗凝治療是高風險復發患者的最佳選擇，未確定風險因素和低出血風險的深靜脈血栓患者可在最初3個月后延長抗凝時間。將VTE分為有誘因和無誘因來進行指導治療似乎很簡單，但研究表明，有誘因的VTE患者比無VTE病史患者復發風險更高，延長抗凝也沒有顯示獲益，因此，需要個性化進行治療管理。在沒有禁忌證的情況下，在非癌癥患者中應首選NOACs作為一線延長抗凝治療，但對于抗磷脂綜合征患者只推薦VKA。在中等復發風險的患者中，兩個隨機對照組比較“全劑量和減少劑量阿哌沙班與安慰劑”[14]以及“全劑量和減少劑量的利伐沙班與阿司匹林”[15]表明，減少劑量的阿哌沙班與全劑量有效性相當，與安慰劑或阿司匹林的出血風險相當。對于癌癥患者，由于復發風險較高，應根據抗凝持續時間進行單獨評估，包括癌癥類型、分期、活動、化療、預期壽命等，以及癌癥的活躍或緩解狀態。需要定期對持續抗凝治療的風險效益比進行重新評估，因為復發和出血的風險可能隨時間而異。長程的抗凝劑可能包括口服抗凝劑。服用VKA的癌癥患者(INR達標)的VTE復發需要更改為LMWH。使用LMWH的患者VTE復發可增加劑量，特定患者可選擇腔靜脈過濾器。關于深靜脈血栓癌癥患者長期治療NOACs的數據非常有限。

2.5PTS的預防與處理 PTS是最常見的慢性DVT并發癥，30%～50%患者在近端DVT后2年內發生。5%～10%患者PTS癥狀很嚴重[16]。PTS的病理生理學尚未完全闡明。既往同側深靜脈血栓檢查、髂靜脈位置和殘余靜脈阻塞是PTS最重要的危險因素，因此強調個性化的治療管理方式。幾十年來，彈性壓縮襪一直是PTS管理的支柱，基于兩個開放標簽隨機對照試驗[17-18]，均顯示PTS發展的相對風險降低50%。最近的兩項臨床試驗表明，良好的依從性(每周至少6 d)和高依從率(>80%)與顯著降低PTS發生率相關，并且建議彈性壓縮襪的使用時間可以是個性化的[19-20]。

2.6隨訪 對患者進行隨訪，避免復發風險以及深靜脈血栓相關和抗凝相關并發癥，回顧治療、實驗室檢查和患者信息。在抗凝期間，每年進行評估，監測調節抗凝治療的因素(腎功能不全、懷孕、體質量減輕、嚴重的高血壓)。應評估治療的依從性以及效益/風險平衡。應對PTS的發展情況進行評估。在停止抗凝治療之前，靜脈彩超評估有助于確定基線殘余靜脈血栓，不是推動抗凝治療的持續時間，而是在出現新癥狀時區分新舊血栓。抗凝停藥后，應提供有關未來高血栓風險的信息。

3 特殊情況

3.1妊娠期深靜脈血栓 懷孕使VTE的風險增加4～5倍[21]。股動脈和(或)(孤立的)髂靜脈血栓通常發生于妊娠患者，主要是由于解剖學原因出現在左側。42%女性妊娠相關DVT有發生PTS的風險，7%發生嚴重的PTS風險[22]，妊娠期深靜脈血栓的危險因素包括：既往因素(既往的VTE，嚴重的血栓形成傾向，靜脈曲張，吸煙，體質量指數>30 kg·(m2)-1，系統性紅斑狼瘡)；產科特定的危險因素(劇吐、剖宮產尤其是緊急情況、早產、子癇前期、輔助生育)；其他危險因素(產后感染或大出血、輸液、制動)。治療包括治療劑量肝素(不穿過胎盤，母乳中不明顯)，優先選擇LMWH而不是UFH，推薦每日一次，不建議常規進行抗Xa監測和劑量調整(極端體質量或腎功能不全者可考慮)。是否可以在妊娠期間的將抗凝劑減量作為二級預防尚缺乏證據。圍產期需要多學科團隊進行，抗凝治療應持續產后至少6周，并且直到至少3個月的抗凝治療。在母乳喂養的婦女中，可以繼續給予LMWH或切改用VKA[給母乳喂養的新生兒服用少量維生素K(每周1 mg)]。在無安全數據的情況下，在妊娠/哺乳期禁止使用NOACs。

3.2口服避孕藥 使用復方口服避孕藥增加VTE的風險，在最初幾個月風險最高，持續使用期間比非使用者增加3～8倍[23]。血栓形成傾向的存在進一步增加激素相關VTE的風險，激素相關VTE女性的VTE復發風險低于無誘因VTE女性的風險[HR=0.5，95%CI(0.3，0.8)][24]。因此，大多數女性接受3個月的治療是足夠的。如果同時使用治療性抗凝劑，可以在不增加復發風險的情況下使用口服避孕藥。然而，在口服避孕藥停藥后，DVT的風險增加仍持續3個月，因此有必要使用低VTE風險的避孕方法作為替代。

3.3上肢DVT(UEDVT) UEDVT占所有DVT的10%，每年發生率為(0.4～1.0)/10 000人[25-26]。由于中央靜脈導管、心臟起搏器和除顫器的使用不斷增加，發病率增加。20%～30%的UEDVT是由解剖異常或持續的體力勞動引起[27]。繼發性靜脈血栓包括靜脈導管和器械相關并發癥、癌癥、懷孕以及近期臂/肩手術或創傷。靜脈彩超是首選的診斷檢查。除特定嚴重病例外，不建議使用溶栓。

3.4腦靜脈血栓(cerebral vein thrombosis，CVT)患者 一項隨機臨床試驗[28]評估NOACs對120例CVT患者的療效和安全性，患者在使用LMWH或UFH治療5～15 d后，接受達比加群(150 mg，bid)或調整劑量的VKA 24周。研究發現，兩組在復發VTE和出血方面差異無統計學意義，表明兩種藥物在CVT患者中可能安全有效。

3.5電生理相關手術過程中的靜脈血栓栓塞 股靜脈為電生理相關手術中心導管插入的選擇性途徑。然而，此類手術VTE風險的數據有限。在最近的一篇系統綜述[29]中，非房顫和房顫手術后DVT的合并發生率分別為0.24%[95%CI(0.08%，0.39%)]和0%[95%CI(0，0.0003%)]，后者的較低發生率與術中系統使用抗凝治療有關，房顫(1%)比非房顫(0.3%)消融更頻繁。此外，包括歐洲心律學會(EHRA)[30]在內的共識文件支持在干預期間維持口服抗凝劑(如果已經不足)，按程序使用肝素和術后抗凝。在其他手術中，特別是在不需要抗凝的右側腔室，在手術過程中使用肝素是可選的，需要進行進一步研究以平衡血栓與出血風險。

4 抗凝期間出血的管理

接受嚴重大出血治療的患者應靜脈注射維生素K和凝血酶原復合物濃縮物(PCCs)，以快速逆轉抗凝血。在接受NOACs治療的患者中，依達塞珠單抗是目前在歐洲可用于直接因子Ⅱa抑制劑達比加群的特異性逆轉劑。直接因子Ⅹa抑制劑的逆轉劑是andexanet alfa，這是一種人類凝血因子Xa的重組改構產物，目前被美國食品藥品管理局(FDA)和歐洲藥物管理局(EMA)批準用于急性大出血患者，如果沒有逆轉劑，使用直接因子Ⅹa抑制劑和危及生命的出血治療的患者應接受PCCs，目前還沒有關于氨甲環酸在直接因子Ⅹa抑制劑和危及生命的出血患者治療的有效性和安全性的數據。

5 結束語

本文分別從深靜脈血栓的風險評估，癌癥與非癌癥患者的管理，特殊情況的處理，抗凝出血的管理等4個方面，詳細解讀該共識文件，以期為臨床提供參考。本共識文件強調個體化的治療管理模式，并對抗凝藥物的選擇予以相應的推薦，雖然納入較多新的文獻，提供更多新的數據，也提出一些新的觀點與理念，但是仍然存在一些無法解決的具體問題，需要相關的醫務人員進行更多的試驗與相關的研究，來提供更強力的臨床指導推薦。