一個新的奧氮平甲醇水合物的晶體結構和Hirshfeld表面分析*

談仲川，楊德森，干國平，周琪

(1.湖北中醫藥大學藥學院，武漢 430070；2.湖北省中藥炮制工程技術研究中心，武漢 430070)

固體化學藥物的溶解性是影響藥物臨床療效的主要因素之一。通過增加藥物溶解度是提高固體藥物生物利用度、改善藥物臨床療效的主要途徑[1]。藥物晶型及共晶不改變藥物分子的化學結構，通過篩選優勢晶型或共晶能有效增加藥物溶解度，提高生物利用度，進而改善藥物臨床療效，是目前固體藥物研究熱門方向之一[2-4]。由于目前沒有一種有效的方法或工具能夠準確預測藥物晶型或共晶，因此在優勢晶型及共晶篩查時，盡可能獲得所有可能的藥物晶型及共晶，在這個過程中水合物及溶劑合物也可能被發現。據估計，在小分子有機化合物中，33%化合物能夠形成水合物，10%化合物能夠形成溶劑合物[5]。水合物晶型在臨床中廣泛應用，比如阿奇霉素[6]、阿托伐他汀鈣[7]、甲磺酸培氟沙星[8]、頭孢拉定[9]以及頭孢唑林鈉[10]等藥物都是以水合物形式作為臨床藥用主體。此外，溶劑合物晶型也可以作為臨床用藥形式，例如，卡巴他賽丙酮合物為卡巴他賽的藥用晶型[11]。因此，溶劑合物作為藥物晶型的特殊類型，在晶型研究過程中非常重要。

1 材料與方法

1.1儀器 APEX-II CCD型單晶X射線衍射儀，德國布魯克公司；SPX-50型生化培養箱，天津賽得利斯有限公司。

1.2藥品與試劑 奧氮平(批號：E120059，純度>98%)，薩恩化學技術(上海)有限公司；糖精(批號：447140，純度>98%)，百靈威科技有限公司；甲醇(分析純)，國藥集團化學試劑有限公司。實驗用水為超純水。

1.3晶體制備 精密稱取奧氮平156.2 mg(0.5 mmol)與糖精91.5 mg(0.5 mmol)，溶于甲醇-水溶液(體積比1：1)20 mL中，于60 ℃加熱溶解，趁熱濾過后，于35 ℃恒溫下靜置，5 d后獲得塊狀固體，用少許甲醇洗去固體表面糖精粉末，獲得紅棕色塊狀晶體，經單晶X射線衍射儀測定并進行結構解析，確定為化合物Ⅰ。

1.4單晶結構測定 單晶X射線衍射儀分析化合物Ⅰ，采用石墨單色器，MoKα輻射(λ=0.710 73 ?)源，/φ掃描方式，在296K下收集衍射強度數據，收集的數據通過SAINT程序還原，采用多重掃描方式對數據進行吸收校正。

利用Olex2軟件采用直接法解析晶體結構，獲得所有非氫原子位置，使用幾何計算和差值傅里葉法獲得全部氫原子位置。晶體結構相關圖采用Diamond4.6版軟件繪制。

2 結果

2.1晶體結構分析 化合物Ⅰ屬于單斜晶系，空間群為P21/c，晶胞參數見表1所示。由于溶劑分子呈位置無序，甲醇的C18原子與水分子O2原子占同一個位置，甲醇的O1原子與另一個水分子O3原子也占同一個位置，占有率均為0.5。因此，化合物Ⅰ的不對稱單元中含有1分子奧氮平，0.5分子甲醇及兩個0.5分子水，其分子橢球圖，如圖1所示。奧氮平分子的苯二氮卓環呈船式構象，噻唑環與苯環的二面角為57.66°，哌嗪環呈船式構象，且甲基位于赤道方向。化合物Ⅰ的氫鍵參數如表2所示。在化合物Ⅰ中，奧氮平分子與對稱變換的分子通過C-H…π分子間氫鍵作用形成中心對稱的奧氮平二聚體，并沿著a軸方向形成奧氮平分子二聚體柱，是奧氮平所有晶型的典型特征，在固態結晶中普遍存在[14， 17]。

表2 化合物Ⅰ的氫鍵參數Tab.2 Hydrogen bonding parameters of compound Ⅰ

表1 化合物Ⅰ晶體學參數Tab.1 Crystal parameters of compound Ⅰ

圖2 化合物Ⅰ晶胞堆積中結構基元為的Z型鏈狀Fig.2 The Z-shapedchain of motif in the crystal packing diagram of compound Ⅰ

圖3 化合物Ⅰ的晶胞堆積圖(沿著a軸方向)Fig.3 The crystal packing diagram of compound I (viewed along the a-axis direction)

2.2Hirshfeld表面分析 為了進一步分析分子間的各種弱作用力，采用Hirshfeld表面分析方法[18]對化合物Ⅰ分子間弱作用力進行定量分析。運用CrystalExplorer17.5軟件，采用6-31G(d，p)基組和從頭計算的方法對奧氮平分子的靜電勢能進行計算，其Hirshfeld表面采用dnorm作圖，并獲得其相應的二維指紋圖譜。Hirshfeld表面用dnorm作圖能夠可視化分析晶體的三維空間結構中分子間近距離的弱鍵作用關系，并采用二維指紋圖譜對其作用大小進行定量分析[19]。dnorm克服了di和de未考慮原子相對大小的缺陷，是一種標準化的接觸距離。Hirshfeld表面有紅-白-藍三種色帶，當接觸距離小于范德華半徑時用紅色表示(作用力相對較強，在Hirshfeld表面上表現出亮紅色或淡紅色的圓斑點)，等于范德華半徑附近時用白色表示，大于范德華半徑時用藍色表示，見圖4。

圖4 化合物Ⅰ的三維Hirshfeld表面分析Fig.4 The 3D Hirshfeld surface of compound Ⅰ

化合物Ⅰ的Hirshfeld表面及各種作用方式對Hirshfeld表面的貢獻百分比見圖5，H…H、C…H及S…H連接為三個主要的作用方式。其中H…H作用分布在指紋圖譜中間區域，對Hirshfeld表面的貢獻最大(圖5B-1)，達到59.4%，為最主要的作用方式。其次是C…H/H…C作用，貢獻比為21.5%，對應于C-H…π，O-H…π及N-H…π氫鍵，在Hirshfeld表面中呈淡紅色或近似白色的圓斑，像一對翅膀基本對稱地分布在指紋圖譜的兩側(圖5B)。在三維Hirshfeld表面中顯示紅色圓斑(圖4)的為強的O-H…N，O-H…O及N-H…O氫鍵，對應于N…H及O…H作用，在指紋圖譜中呈釘子狀(圖5A)，對Hirshfeld表面貢獻分別為6.6%及3.7%(圖5B)。其余連接方式對整個Hirshfeld表面面積的貢獻均不到1%。

A..全局二維指紋圖譜；B.不同連接作用的指紋圖譜。圖5 化合物Ⅰ二維指紋圖譜A.global 2D fingerprint；B.fingerprint of different molecular connections.Fig.5 2D fingerprint of compound Ⅰ

3 討論

筆者在研究中雖未成功獲得奧氮平與糖精的共晶，但意外獲得化合物Ⅰ。其實這種情況也時常有報道，例如奧氮平晶Ⅳ型是在研究奧氮平與煙酰胺共結晶時獲得[15]；馬來酸晶Ⅱ型是在研究馬來酸與咖啡因共結晶時獲得[20]；姜黃素晶Ⅱ型是在研究姜黃素與4-羥基吡啶共結晶時獲得[21]。筆者嘗試在不加糖精時，其他條件保持一致，卻只能獲得已知的甲醇水合物或甲醇合物，可能的原因是糖精作為一種結晶修飾劑[22]，只改變結晶溶劑性質，不參與結晶。

經檢索，化合物Ⅰ為一種新的奧氮平甲醇水合物，并將其晶體結構存儲于英國劍橋大學晶體數據庫中，獲得CCDC號為2002376。本研究可為奧氮平藥物進一步研究，尤其是新晶型研究提供新的思路以及實驗數據支撐。