補腎壯骨丸對初次椎體成形術后傷椎再塌陷的防治作用

吳釩 吳華珍 黃志輝 周大標 葉旭豪 李志鋼

1廣州中醫藥大學第一臨床學院（廣州510405）；2湖北省中西醫結合醫院/湖北中醫藥大學附屬新華醫院（武漢430015）；3湖北中醫藥大學（武漢430065）

椎體成形術在治療骨質疏松椎體壓縮性骨折（osteoporotic vertebral compression fracture，OVCF）方面，由于其可靠的臨床療效、微創的手術操作等優點逐漸得到廣大臨床醫師與患者的高度認可［1］。隨著大量的手術開展，一些并發癥如骨水泥滲漏、術后傷椎再塌陷、鄰近椎體再次骨折等也日益增多。有研究發現，由于手術椎體再塌陷，導致腰痛復發、后凸畸形加重等癥狀嚴重影響治療效果［2］；病情嚴重時甚至出現因椎體再塌陷導致再次手術，不僅患者感受異常痛苦，甚至有可能引起醫療糾紛。

關于傷椎術后出現再塌陷國內外文獻報道的結論、及對其發生機制的認識仍存在較大爭議。HUA 等［3］學者認為，術后椎體再塌陷是經皮椎體強化術術后常見并發癥。TIRESSE 等［4］學者報道，傷椎再塌陷與骨水泥在傷椎內彌散類型有關，認為骨水泥充分接觸椎體上下終板，避免產生應力集中，這樣可以減少傷椎術后再塌陷的發生。有學者認為［5］，術中確保骨水泥在椎體骨折區域中呈均勻彌散樣分布，術后積極規范抗骨質疏松治療，可以有效減少強化椎術后再骨折的發生率。

目前關于中藥防治傷椎出現再塌陷的報道相對較少。補腎壯骨丸是我院骨科常用協定方，該方是由熟地黃、淫羊藿、骨碎補、續斷、丹參、川芎、杜仲、牛膝、鱉甲、二芽等研粉混合搓丸而成。前期研究發現該方具有促進骨折愈合、調整骨代謝、改善骨折斷端血液供應等功效［6］；但補腎壯骨丸是否具有防治術后傷椎再塌陷的功效并未見文獻報道。MA 等［7］學者研究發現，骨質疏松性椎體壓縮骨折患者入院時血清β-CTX、P1NP 水平的高表達可能預示著術后傷椎再塌陷的高風險；依據“腎主骨”理論，補腎壯骨丸是否通過改善患者血清β-CTX、P1NP 水平從而達到預防傷椎術后再塌陷的作用，目前也尚無文獻報道。基于上述原因我科在椎體成形術治療OVCF 的基礎上，進行了術后常規抗骨質疏松治療的基礎上結合補腎壯骨丸內服的研究；旨在通過前瞻性隊列研究探討其防治椎體成形術后傷椎再塌陷的臨床療效及作用機制，現將結果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇我科2018年1月至2019年6月120 例初次因OVCF 行椎體成形術的住院患者，獲得我院臨床倫理委員會批準并簽署知情同意書。其中女82 例、男38 例；年齡在68 ～98（75.72 ±1.33）歲。骨折椎體分布于T6-L5 椎體。將上述患者進行單中心臨床病例注冊登記；分為實驗組（n= 60）與對照組（n= 60），兩組患者的性別、年齡、基礎病史、骨折椎體分布情況等基線資料比較差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 病例入選標準

1.2.1 納入標準（1）年齡≥65 歲；（2）參照OVCF的治療相關指南［8］，所有患者均符合OVCF 診斷標準；（3）有手術適應證、無明顯手術禁忌證；（4）所有患者均知情同意并自愿參與本次研究。

1.2.2 排除標準（1）對本研究中的藥物過敏患者；（2）非初次椎體骨折的患者；（3）脊柱感染、脊柱轉移性腫瘤患者；（4）其他原因導致不能配合研究的患者及隨訪資料不全的患者。

1.3 治療方法

1.3.1 對照組治療方法（A組）術后24 h起口服阿倫膦酸鈉（杭州默沙東制藥有限公司，70 mg/片），清晨空腹口服，每次1 片，每周1 次；服用后加喝溫開水200 mL，坐立30 min 以上；4 周為1 個療程，共治療6 個療程。同時配合口服碳酸鈣D3 片每日1 片（惠氏制藥有限公司，600 mg/片）、骨化三醇膠囊每日1 粒（羅氏制藥有限公司，0.25 μg/粒）治療。

1.3.2 實驗組治療方法（B 組）術后24 h 起在A組基礎上內服補腎壯骨丸。補腎壯骨丸由我院藥劑科中藥制劑室統一制備；每次口服3 g，分早晚2 次服用。連續用藥治療6 個月。

1.4 觀察項目與方法

1.4.1 臨床療效評價主要結局指標：通過胸腰椎正側位片定期復查并測定傷椎椎體前緣高度來評估傷椎塌陷的發生率、塌陷程度［9］；次要結局指標：采集0 、6、12 個月晨起空腹外周靜脈血5 mL；骨代謝指標變采用化學發光免疫分析儀檢測Ⅰ型原膠原N-端前肽和β 異構C-端肽的含量［10］；炎性因子采用酶聯免疫吸附法（ELISA）進行白介素-6（IL-6）、C反應蛋白（CRP）、腫瘤壞死因子-ɑ（TNF-ɑ）檢測［11］。

1.4.2 安全性評價患者治療前后的生命體征變化及肝腎功能值變化等；有無發生藥物過敏反應、有無明顯毒副作用。

1.5 統計學方法采用SPSS 21.0 統計學軟件進行實驗數據分析：計量資料以均數±標準差表示、組間比較采用配對t檢驗；P＜0.05 認為差異有統計學意義。

2 結果

所有患者手術均順利完成，隨訪期為12 個月及以上；120 例中3 例因出現再次椎體骨折、自身原因等未完成隨訪，其余117 例均按照要求完成隨訪資料；所有患者均在1 個月內恢復到受傷前生活狀態。

2.1 傷椎再塌陷的比較傷椎側位X 線片上：術后即刻測量傷椎前緣高度為a，末次隨訪測量傷椎前緣高度為b，其上、下相鄰椎體前緣高度分別為c 和d；將b-a≥4 mm 定義為傷椎再塌陷；傷椎塌陷率=（a-b）/［（c+d）/2］×100%。其中術后傷椎再塌陷分別為對照組27 例、實驗組14 例；總的再塌陷發生率為35.04%，其中實驗組再塌陷發生率為23.73%、對照組再塌陷發生率為46.55%；實驗組顯著低于對照組（P＜0.05），差異有統計學意義。實驗組傷椎再塌陷率為14.99 ± 0.43、對照組傷椎再塌陷率為18.87 ± 0.59；實驗組顯著低于對照組（P＜0.05），差異有統計學意義，見表1。

表1 治療前后傷椎再塌陷比較Tab.1 Comparison of recollapse of cemented vertebrae between two groups 例（%）

2.2 骨代謝指標變化比較治療后兩組骨代謝指標β-CTX、P1NP 均較治療前有明顯降低趨勢，其中實驗組顯著低于對照組（P＜0.05），差異有統計學意義，見表2。

表2 治療前后骨代謝指標比較Tab.2 Comparison of β-CTX，P1NP between two groups ±s

表2 治療前后骨代謝指標比較Tab.2 Comparison of β-CTX，P1NP between two groups ±s

組別A 組B 組t 值P 值例數58 59 β-CTX治療前572.35±17.52 555.31±18.08 5.176 0.061治療后6 個月401.28±12.13 324.54±13.15 32.796＜0.001治療后12 個月258.36±15.15 153.25±10.65 43.474＜0.001 P1NP治療前60.16±7.87 58.51±7.71 1.146 0.254治療后6 個月57.23±5.12 43.29±5.05 14.826＜0.001治療后12 個月52.74±4.14 41.76±4.22 14.204＜0.001

2.3 炎癥因子水平比較炎癥因子水平治療后6、12 個月均較治療前有明顯降低趨勢，其中IL-6、TNF-ɑ、CRP 水平實驗組顯著低于對照組（P＜0.05），差異有統計學意義，見圖1。

圖1 治療前后各時間點炎癥因子指標比較Fig.1 Comparison of activating inflammatory factors such as IL-6，CRP，TNF-ɑ between two groups

2.4 不良反應實驗組出現2 例嘔吐及1 例腹瀉現象，經過對癥治療后均恢復正常。對照組無明顯不良反應。兩組患者在術后6 個月復查肝腎功能，均未發現明顯異常變化。

3 討論

椎體成形術是目前治療老年性OVCF 最常用的微創手術方法，通過強化椎體、穩定傷椎達到緩解疼痛、恢復椎體高度的目的［12］。但隨著臨床上的廣泛應用，術后傷椎再塌陷、臨近椎體再骨折等并發癥的報道逐漸增多，引起國內外學者的關注［13］。有學者通過隨訪發現，行經皮椎體強化術后部分患者會出現手術椎體再塌陷，導致腰背疼痛復發、后凸畸形加重［14］。關于傷椎術后再塌陷目前由于沒有統一的定義，所以發生率存在較大爭議。AN［15］和JACOBSON［16］等報道的傷椎再塌陷發生率分別為31.9%和14.8%。而本研究術后傷椎再塌陷發生率高達35.04%，分析可能與以下原因有關：（1）與本研究對傷椎再塌陷定義相對嚴格有關；（2）我科在行椎體成形術中常規用金屬擴張器代替造影劑球囊擴張，術中骨水泥未達到充分彌散有關；這也與有學者［5］報道椎體強化術中骨水泥分布對術后再發骨折有影響的觀點類似；（3）可能與本研究中選取的總樣本量（120 例）相對較少有一定關系。

HAN 等［17］學者發現PVP 或PKP 術后鄰近椎體再骨折的最主要危險因素為骨質疏松的程度；FANG 等［18］學者通過回顧性研究發現PKP 術后出現傷椎再塌陷可能與骨質疏松的自然進程有關，認為高齡、嚴重骨質疏松、腰背肌萎縮等是傷椎再塌陷的高危因素；YU 等［19］也報道低骨密度是椎體強化術后傷椎再塌陷的危險因素。可見國內外學者都認可術后嚴格抗骨質疏松、提高患者骨密度值能夠降低術后傷椎再塌陷的發生。本研究實驗組與對照組均給予患者抗骨質疏松治療，通過檢測骨代謝標志物P1NP、β-CTX 的含量，發現兩組患者治療后均明顯降低了反映骨吸收速率的骨代謝指標，這提示較好的抗骨質疏松治療可以有效減少術后患者的骨吸收率、預防傷椎再塌陷；但實驗組傷椎再塌陷率為（14.99 ± 0.43）%、對照組傷椎再塌陷率為（18.87 ± 0.59）%，實驗組顯著低于對照組；而在治療后6、12 個月反映骨代謝指標的β-CTX、P1NP 中，實驗組均顯著低于對照組（P＜0.05），說明補腎壯骨丸與阿侖膦酸鈉、碳酸鈣D3片、骨化三醇軟膠囊的聯合使用，更有效降低骨吸收速率的骨代謝指標，從而更有效預防術后傷椎再塌陷。

研究［20］發現，炎癥因子參與破骨細胞的激活與增殖；而絕經后雌激素水平的降低可以介導炎癥因子如IL-6、TNF-α、CRP 的分泌增多，促進破骨細胞的活性，參與骨重建，導致絕經后骨質疏松癥［21］。而前期研究發現補腎壯骨丸具有促進骨折愈合、調整骨代謝、改善骨折斷端血液供應等功效［6］；但是否具有防治術后傷椎再塌陷的功效并未見文獻報道。目前由于中醫藥的臨床隨機對照研究往往困于倫理學原因而難以實施，所以缺乏高質量的循證證據和高質量的臨床數據仍然是制約中醫藥走向規范化、國際化的最大障礙［22-23］。本研究通過對前瞻性研究臨床環境下數據的系統收集、整理與分析，從而將臨床經驗轉化為具有一定規律性和可靠性的臨床證據。本研究發現補腎壯骨丸與阿侖膦酸鈉、碳酸鈣D3 片、骨化三醇軟膠囊的聯合使用，能夠明顯降低反映骨吸收速率的骨代謝指標；對比常規治療組，聯合使用更能有效抑制IL-6、TNF-α、CRP 等炎癥因子的形成，從而降低破骨細胞的活性，來達到預防骨質疏松的療效。這也與SU 等［24］通過實驗研究補腎壯骨顆粒提高了老化雄性小鼠骨密度和骨礦含量，從而達到治療老年性骨質疏松癥的作用相類似。

綜上所述，筆者認為補腎壯骨丸聯合常規抗骨質疏松治療可以有效防治椎體成形術后的傷椎再塌陷，是一種新的中西醫結合治療模式，且用藥安全、依從性好。雖然本研究為單中心、前瞻性隊列研究，分組方法不符合隨機用藥原則，可能存在一些偏倚、論證力度稍差的缺點；希望在今后的研究中，采用擴大樣本量及更高質量隨機對照試驗研究來進一步證實。