曲美他嗪聯合復方丹參片治療冠心病合并2型糖尿病患者療效及其心肌保護機制*

麥瑞林 程芬 陳巧露 丘文干 邱力哲 黃進強

（廣東省東莞市企石醫院內二科 東莞 523500）

冠心病（CHD）合并2型糖尿病（T2DM）屬于臨床常見疾病，其中糖尿病導致的胰島素抵抗、脂代謝紊亂及凝血系統異常等參與CHD的病理進程[1]，兩者的發病機制有多種危險因素共存，在增加心血管事件和死亡率方面可產生疾病乘積效應，嚴重影響患者生活質量并加重家庭和社會經濟負擔。因目前常規藥物相關不足導致臨床應用往往受限，曲美他嗪（TMZ）作為心肌細胞保護劑可改善心肌葡萄糖的代謝作用，提高缺血閾值，改善血管內皮功能，并且不影響血流動力學，這些獨特的藥理學優勢可彌補目前常規藥物的不足，但TMZ長期應用容易影響患者耐受性，同時與常規藥物治療聯合應用后影響患者服藥依從性[2]，因此臨床需尋找合適的輔助治療方案改善患者療效。復方丹參片屬于中成藥，具有活血化瘀、理氣止痛的功效，研究表明丹參可改善患者心肌缺血缺氧情況[3]，本研究探討TMZ聯合復方丹參片治療CHD合并T2DM患者的臨床治療效果及其心肌保護作用。現報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2020年3月至2022年3月醫院收治的70例CHD合并T2DM患者作為研究對象，隨機分為對照組和觀察組，各35例。對照組男20例，女15例；年齡45～73歲，平均年齡（56.62±6.85）歲；空腹血糖值（5.90±1.25）mmol/L，餐后2 h血糖值（9.85±1.70）mmol/L；病程2～7年，平均（4.26±1.12）年；體質量指數（25.27±1.06）kg/m2；心絞痛分級：Ⅰ級12例、Ⅱ級16例、Ⅲ級5例、Ⅳ級2例。觀察組男21例，女14例；年齡46～72歲，平均年齡（57.50±5.82）歲；空腹血糖值（5.82±1.16）mmol/L，餐后2 h血糖值（10.12±1.65）mmol/L；病程2～8年，平均（4.31±1.05）年；體質量指數（25.33±0.96）kg/m2；心絞痛分級：Ⅰ級11例、Ⅱ級16例、Ⅲ級6例、Ⅳ級2例。兩組性別、年齡、血糖水平、病程、體質量指數、心絞痛分級等一般資料對比無顯著差異（P＞0.05），具有可比性。本研究獲得醫院醫學倫理委員會審批通過。納入標準：CHD符合第8版《內科學》[4]的診斷標準，T2DM符合《中國2型糖尿病防治指南》[5]的診斷標準；自愿接受相關治療；依從性較好；理解和溝通功能正常；無復方丹參片或TMZ等相關藥物過敏史。排除標準：肝、腎功能或甲狀腺功能異常；先天性心臟病、心功能Ⅱ級以上；有家族性高血脂或其他內分泌疾病；處于妊娠期；合并惡性腫瘤或精神系統疾病。

1.2 治療方法 兩組均給予CHD和T2DM的常規治療，如給予抗血小板聚集藥物、β受體阻滯劑、調脂和硝酸酯類等常規藥物，對照組在常規治療基礎上給予鹽酸曲美他嗪片（國藥準字H20083596）口服，20 mg/次，3次/d。觀察組在對照組基礎上聯合復方丹參片（國藥準字Z44023372）口服，3片/次，3次/d。兩組均治療12周。

1.3 觀察指標及評價標準 比較兩組臨床療效、不良反應、脂蛋白a（LPa）、同型半胱氨酸（Hcy）、尿酸（UA）和凝血功能[活化部分凝血活酶時間（APTT）、纖維蛋白原（FIB）]。（1）參考《冠心病心絞痛及心電圖療效評定標準》[6]判斷患者治療后的臨床療效。顯效：治療后患者癥狀完全或基本消失，心絞痛發作頻率減少80%以上，且心電圖完全或基本恢復正常；有效：治療后患者癥狀有所減輕，心絞痛發作頻率減少50%及以上，心電圖下移的ST段回升0.05 mV以上（但尚未達到基線水平），倒置或低平的T波變直立或變淺幅度超過25%；無效：治療后患者癥狀和心絞痛頻率無改善，心電圖無變化或T波、ST段未達到上述改善程度。總有效率=（顯效例數+有效例數）/總例數×100%。（2）兩組患者分別于治療前及治療12周后抽取晨起空腹靜脈血6 ml，檢測LPa、Hcy、UA和凝血功能（APTT、FIB）。其中LPa、UA采用西門子公司Dimension Clinical Chemistry System及FLEX Reagent Cartridge試劑盒檢測；Hcy采用北京華宇億康生物工程技術公司酶循環法試劑盒檢測；APTT和FIB采用Stago公司的STA-Compact Max全自動血凝分析儀及配套試劑盒檢測。（3）觀察并記錄患者治療期間出現胃腸道不適、頭暈、失眠、皮疹等不良反應發生情況。

1.4 統計學方法 采用SPSS25.0軟件分析，計數資料以%表示，采用χ2檢驗；計量資料以（±s）表示，采用t檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組治療效果對比 觀察組總有效率為94.29%，高于對照組的77.14%，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組治療效果對比[例（%）]

2.2 兩組治療前后LPa、Hcy、UA和凝血功能對比治療前兩組LPa、Hcy、UA和凝血功能比較未見明顯差異（P＞0.05）；治療后兩組LPa、Hcy、UA和凝血功能（APTT、FIB）均優于治療前，且觀察組LPa、Hcy、UA、FIB均低于對照組，APTT較對照組延長（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組治療前后LPa、Hcy、UA和凝血功能對比（±s）

表2 兩組治療前后LPa、Hcy、UA和凝血功能對比（±s）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05。

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2.3 兩組不良反應發生情況對比 觀察組不良反應發生率為2.86%，低于對照組的17.14%（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組不良反應發生情況對比[例（%）]

3 討論

隨著我國人口老齡化，CHD和糖尿病的發病率、致殘率和病死率逐年攀升，臨床研究表明，T2DM是一種代謝性疾病，是CHD的等危癥[7]。T2DM患者存在高血糖、胰島素抵抗、脂代謝紊亂及凝血系統異常等多種高危因素共同參與動脈粥樣硬化（AS）的進程。循環標志物作為心血管疾病獨立危險因素成為研究熱點之一，LPa、Hcy、UA等作為獨立危險因素參與CHD病理進程[8]，其中LPa參與AS機制主要通過介導炎癥反應、抑制纖維蛋白溶解、促進血栓形成；Hcy則通過損傷血管內皮結構或功能，促進血管平滑肌細胞增殖、遷移，血小板聚集，增加纖維蛋白酶生成及干預脂質代謝等多種途徑引起缺血性心血管疾病；UA與心血管疾病關系日益受到重視，并可以預測CHD的發生；首先，UA因物理溶解度低可直接引起血管內皮功能紊亂，促進血管平滑肌細胞增生，促使血小板黏附、聚集，同時刺激炎癥細胞因子分泌介導炎癥反應以及激活活性氧引起血管氧化損傷[9]；但研究發現UA呈“U”型曲線效應[10]，過高或過低都會帶來不良預后，因此臨床上需要發揮中西醫結合多靶點的綜合調控優勢以維持UA在適當的范圍內。此外，T2DM患者由于血糖、血脂及蛋白質的代謝紊亂引起血小板聚集和FIB升高，導致循環系統呈高凝狀態，與其他危險因素共同參與CHD進程。

臨床上T2DM和CHD常被同時發現，因以上“共同土壤”的發病機制，導致CHD合并T2DM患者發病早、病變重及進展快。因此，臨床應采取以控制血糖為主要目標的防治原則，有效控制多重危險因素以改善患者預后為目標。但目前臨床常規藥物如β受體阻滯劑、硝酸酯類、鈣離子拮抗劑等藥物并不能提高缺血閾值,同時因影響血流動力學和相關副作用，導致CHD合并T2DM老齡患者應用受限。歐美關于穩定型心絞痛各治療指南均明確指出TMZ作為改善心肌能量代謝類藥物被廣泛用于治療心絞痛，由于CHD合并T2DM的患者存在心肌葡萄糖利用效率下降，而TMZ則可在能量代謝層面上優化心肌細胞的葡萄糖代謝，同時改善血管內皮功能，并且不影響血流動力學，因而更適合應用于該類患者的長期治療[11]。基于目前常規藥物相關不足和TMZ優勢，結合中醫藥多靶點、低副作用特點，充分發揮中西醫結合優勢，本研究開展TMZ聯合復方丹參片治療該類患者的臨床研究。CHD屬于中醫學“胸痹”范疇，糖尿病屬于“消渴”范疇，兩者均可導致正氣虛弱、痰濁閉塞、瘀阻血絡等情況，故當活血化瘀、通絡止痛。復方丹參片根據中醫基礎理論由丹參、三七和冰片配伍而成，具有活血化瘀、理氣止痛的功效；藥理研究表明[12]丹參含丹參酮具有抑制血小板聚集、抗凝、調脂、拮抗鈣離子和抑制成纖維細胞增生和抑制炎癥因子釋放的作用，發揮心肌保護作用；三七含人參皂苷、三七皂苷，可抑制血小板活性，清除氧自由基，保護內皮細胞，減輕心肌缺血再灌注損傷；冰片含龍腦，具有消炎止痛作用。全方具有改善血液循環，增加缺血時心肌血供，同時降低心肌耗氧量，抗炎抗凝，加強心肌收縮等多途徑、多層面作用。國內相關研究顯示復方丹參制劑緩解心絞痛癥狀的有效率和心電圖改善程度均接近甚至優于硝酸酯類藥物，并可降低FIB水平，改善血液流變學[13～14]；臨床Meta分析顯示[15]，復方丹參制劑聯合TMZ治療心絞痛的療效顯著優于常規TMZ治療的對照組（87.6%VS 66.3%），顯著減少心絞痛頻率、ST段下移幅度和導聯數，而且具有良好的耐受性和安全性。本研究結果顯示，在改善患者心絞痛頻率、心電圖等臨床療效上，觀察組總有效率（94.29%）高于對照組（77.14%），且不良反應發生率（2.86%）低于對照組（17.14%），說明TMZ聯合復方丹參片可提高該類患者的臨床療效，并具有較高的安全性，與目前臨床Meta分析一致。分析原因得益于TMZ能提高缺血心肌的葡萄糖代謝效率，且不影響血液流變學，聯合復方丹參片能顯著改善凝血功能和血液流變學[16～17]，兩者聯合治療可彌補常規治療的不足，并具有協同改善心肌缺血缺氧的作用，如丹參素在心肌缺血時擴張血管增加血流并保護線粒體呼吸鏈功能和清除氧自由基，同時降低氧耗量，與TMZ作用機制類似，兩者聯合具有協同作用[18]，從而能在短期內提高療效。

本研究結合CHD合并T2DM患者的病理機制特點，選取以代謝組學和凝血功能層面相關高危因素為切入點，聯合檢測LPa、Hcy、UA和凝血功能（APTT、FIB）變化。結果顯示，治療前，LPa、Hcy、UA和FIB處于較高水平，提示該類患者Hcy、UA含量提高，通過損傷血管內皮結構或功能，促進血管平滑肌細胞增殖、遷移，血小板聚集，增加纖維蛋白酶生成及影響脂質代謝，LPa則在上述危險因素損傷動脈結構或功能基礎上，與血管內皮緊密結合，并促進炎癥反應、抑制纖維蛋白溶解；治療前凝血功能（APTT、FIB）指標表明該類患者血液循環處于高凝狀態，上述多重危險因素共同促進冠狀動脈粥樣硬化進程。臨床上合并T2DM的CHD患者由于神經敏感性降低而缺乏典型心絞痛癥狀，導致臨床診療不能及時有效介入，本研究結果提示對于該類患者發生明顯心肌重構之前或早期階段，可望通過聯合檢測上述相關高危指標，應用于危險分層和病情評估等臨床防治方面具有一定參考意義。與治療前相比，兩組LPa、Hcy、UA和凝血功能（APTT、FIB）均較治療前明顯改善，且觀察組LPa、Hcy、UA和FIB均低于對照組，APTT較對照組延長（P＜0.05），表明復方丹參片聯合TMZ可改善患者LPa、Hcy、UA及凝血功能而提高整體療效，提示復方丹參片通過下調FIB、延長APTT在改善凝血功能層面上抑制血栓形成，而聯合TMZ可協同改善患者代謝紊亂，主要表現為通過下調Hcy、UA和LPa以抑制上述多種危險因素致AS的乘積效應[19]，通過多途徑發揮心肌保護作用，有望延緩心血管重構的進程以改善疾病預后。但本研究主要探討治療12周后臨床療效、代謝層面和凝血功能相關危險因素的影響，后期將適當延長療程和選取相關心血管重構指標以更好探討聯合治療對冠狀動脈和心肌重構的影響；此外，聯合治療的具體作用通路機制以及各高危因素指標之間是否存在互相影響的機制等，值得進一步研究。

綜上所述，CHD合并T2DM患者病情復雜、進展快，聯合檢測LPa、Hcy、UA及凝血功能相關高危指標，應用于疾病的危險分層和病情評估，協助臨床及時采取有效防治措施具有一定臨床意義。TMZ聯合復方丹參片可通過降低LPa、Hcy、UA以及改善凝血功能以發揮心肌保護作用，具有療效確切、副作用低的特點，可充分發揮中醫藥多途徑、多靶點的優勢，展望在常規治療基礎上中西醫結合防治可“早期介入、全程參與”控制多重危險因素以改善疾病預后。