糖尿病視網(wǎng)膜病變患者應(yīng)用雷珠單抗聯(lián)合眼底激光治療對(duì)CMT、BCVA水平的影響觀察

曾歡，謝寶恩，伍芳玲，黃睿，何永紅

（贛州市南康區(qū)第一人民醫(yī)院，贛州 341400）

糖尿病視網(wǎng)膜病變(Diabetic Retinopathy，DR)是糖尿病最常見的慢性并發(fā)癥之一，臨床多采用全視網(wǎng)膜光凝術(shù)(Panretinal Photocoagulation，PRP)進(jìn)行DR的前期治療，利用激光的熱效應(yīng)促使視網(wǎng)膜部分組織發(fā)生變性凝固、萎縮，減少耗氧量，從而達(dá)到降低視網(wǎng)膜新生血管增生的目的[1]。然而受病情進(jìn)展、激光治療期間視網(wǎng)膜血管壁收縮等影響，容易發(fā)生玻璃體積血等并發(fā)癥，部分患者可能無(wú)法完成PRP治療；另外PRP為有創(chuàng)療法，治療期間也可能引起血管增生[2]。雷珠單抗是一種人源化小鼠抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）抗體的衍生物，具有抑制新生血管生成的作用，在臨床DR中應(yīng)用廣泛[3]。本研究觀察玻璃體腔注射雷珠單抗聯(lián)合PRP治療DR的效果，以期了解玻璃體腔注射雷珠單抗在DR治療中的應(yīng)用優(yōu)勢(shì)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2019年12月至2021年3月醫(yī)院就診的DR患者54例作為研究對(duì)象，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對(duì)照組各27例。觀察組27例54眼中，男12例24眼，女15例30眼，年齡34~63歲，平均（53.75±5.96）歲，糖尿病平均病程（9.44±1.98）年，16例合并黃斑水腫；對(duì)照組27例54眼中，男14例28眼，女13例26眼，年齡33~63歲，平均（54.55±5.87）歲，糖尿病平均病程（8.92±1.86）年，14例合并黃斑水腫。兩組患者進(jìn)行性別比、年齡、平均病程比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)《中國(guó)2型糖尿病防治指南》中糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]；符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)眼科學(xué)會(huì)眼底病學(xué)組《我國(guó)糖尿病視網(wǎng)膜病變臨床診療指南(2014年)》中DR診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；患者和家屬對(duì)本研究的內(nèi)容了解后簽署知情同意書；Ⅲ期（重度非增殖）及Ⅲ期以上可以進(jìn)行PRP治療的患者；年齡在30~65歲的患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：凝血功能障礙者；伴有原發(fā)性心、肝及腦等系統(tǒng)疾病者；無(wú)角膜炎、急性淚囊炎等其他眼部疾病者或存在引起視網(wǎng)膜水腫的其他眼部疾病；入組前3個(gè)月血糖控制欠佳；未完成臨床治療，中途退出；進(jìn)展為需行玻璃體切割術(shù)治療的增殖晚期DR。

1.2 方法 對(duì)照組：采用PRP治療。將血糖控制在目標(biāo)范圍：空腹血糖＜6.5 mmol/L、餐后2 h血糖＜8.5 mmol/L；采用科林532 nm波長(zhǎng)眼底激光光凝儀進(jìn)行治療：復(fù)方托吡卡胺滴眼液充分散瞳后，取鹽酸丙美卡因滴眼液滴眼行表面麻醉，于全視網(wǎng)膜鏡下實(shí)施有效激光治療。光斑移動(dòng)的順序如下：視網(wǎng)膜血管弓外→赤道外周邊視網(wǎng)膜→視盤鼻側(cè)及其上下方(距視乳頭＞1.5 mm)→眼底后部血管弓及距離黃斑3.0 mm之外，設(shè)置為單點(diǎn)模式，光斑直徑200~500μm、激光能量200~300 mW、曝光時(shí)間0.2~0.5秒、光斑能量反應(yīng)在Ⅱ~Ⅲ級(jí)，光斑間隔1~1.5個(gè)光斑直徑，總量不少于1600~2000個(gè)光凝點(diǎn)，分3~4次完成整個(gè)激光治療過(guò)程，兩次間隔時(shí)間為1周。

觀察組在進(jìn)行PRP治療1周后經(jīng)玻璃體腔注射雷珠單抗，具體方法如下：治療前3天使用左氧氟沙星滴眼液，4次/天。術(shù)中常規(guī)消毒鋪巾，沖洗結(jié)膜囊后用鹽酸丙美卡因進(jìn)行表面麻醉，開瞼器開瞼，于顳上方距角鞏膜緣后3.5 mm處垂直鞏膜表面進(jìn)針，向玻璃體腔內(nèi)注射雷珠單抗0.5 mg/0.05 mL，出針后棉簽壓迫2~3分鐘，使用紅霉素眼膏涂結(jié)膜囊，包扎術(shù)眼，手術(shù)共進(jìn)行3次，間隔時(shí)間為4周。手術(shù)完成后監(jiān)測(cè)眼壓，術(shù)后3天繼續(xù)使用左氧氟沙星滴眼液常規(guī)點(diǎn)手術(shù)眼，4次/天。

1.3 觀察指標(biāo) （1）CMT：兩組均于治療前及治療后1月、3月、5月采用光學(xué)相干斷層掃描儀（OCT）檢測(cè)CMT情況，掃描儀以黃斑中心凹為中心向六條子午線方向進(jìn)行掃描，檢測(cè)出中心視網(wǎng)膜平均厚度，重復(fù)檢測(cè)3次，取平均值。（2）BCVA：兩組均于治療前及治療后1月、3月、5月采用國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)對(duì)數(shù)視力表為檢測(cè)基準(zhǔn)對(duì)BCVA進(jìn)行觀察，用小數(shù)記錄法記錄。（3）MD：兩組均于治療前及治療后1月、3月、5月采用全自動(dòng)電腦視野計(jì)行中心30°視野檢查，固視丟失率＜20%，假陰性及假陽(yáng)性率均＜30%。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS18.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)數(shù)資料用[n（%）]表示，采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料采用（±s）表示，兩組間比較采用兩樣本t檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后CMT比較 兩組患者治療前、治療1月CMT比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），兩組治療后3月、5月顯著低于治療前（P<0.05），且觀察組低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表1。

表1 兩組患者治療前后CMT比較（±s，μm）

表1 兩組患者治療前后CMT比較（±s，μm）

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2.2 兩組患者治療前后BCVA比較 兩組患者治療前、治療1月BCVA比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），兩組治療后3月、5月顯著高于治療前（P<0.05），且觀察組高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

表2 兩組患者治療前后BCVA比較（±s）

表2 兩組患者治療前后BCVA比較（±s）

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2.3 兩組患者治療前后MD比較 兩組患者治療前、治療1月MD比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），兩組治療后3月、5月顯著低于治療前（P<0.05），且觀察組低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表3。

表3 兩組患者治療前后MD比較（±s，d B）

表3 兩組患者治療前后MD比較（±s，d B）

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3 討論

DR是一種嚴(yán)重致盲性疾病[6]，據(jù)研究調(diào)查，糖尿病患者中約23%會(huì)形成DR[7]。視網(wǎng)膜部分組織發(fā)生缺氧、眼部血管微循環(huán)障礙導(dǎo)致缺血等是DR發(fā)生的重要原因[8]；糖尿病往往伴隨胰島素抵抗，胰島素代謝異常可造成眼組織血管、組織等發(fā)生改變，造成血管內(nèi)皮細(xì)胞功能異常，上述變化可導(dǎo)致新生血管產(chǎn)生，而新生血管及增生的纖維組織牽拉視網(wǎng)膜，引起視網(wǎng)膜脫離，從而影響患者的視力，嚴(yán)重者甚至失明[9]。

PRP是治療DR的常用手段，激光治療期間，視網(wǎng)膜色素上皮吸收激光能量，能量轉(zhuǎn)化為熱量，該部分升溫后可使蛋白質(zhì)凝固變性導(dǎo)致組織萎縮，替換了消耗血氧較高的視桿、視錐細(xì)胞，降低視網(wǎng)膜耗氧量，進(jìn)而達(dá)到減少新生血管形成的目的[10]。單次大量視網(wǎng)膜激光治療容易誘發(fā)炎癥反應(yīng)，加重黃斑水腫，故本研究采用分次PRP治療。然而，臨床實(shí)際中發(fā)現(xiàn)，PRP治療期間可能引起B(yǎng)ruch膜破裂，造成新生血管增生，在臨床治療DR治療中存在一定局限性，嚴(yán)重者可能出現(xiàn)PRP治療中斷的情況。雷珠單抗是一種人源性的重組單克隆抗體片段，因血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子A（VEGF-A）和VEGFR-1和VEGFR-2受體結(jié)合會(huì)造成與血管內(nèi)生長(zhǎng)因子有關(guān)細(xì)胞大量增加并產(chǎn)生新生血管，新生血管增加到一定量就會(huì)出現(xiàn)視網(wǎng)膜水腫、出血及滲出，而雷珠單抗的具體作用是它與VEGF的異構(gòu)體具有較高的親和力，本該與VEGF-A結(jié)合的兩種受體與藥物結(jié)合導(dǎo)致VEGF-A無(wú)法與受體結(jié)合，從而降低了新生血管的生成，該藥物早先用于治療年齡相關(guān)性黃斑變性，后期依次獲批的適應(yīng)癥說(shuō)明其對(duì)治療因新生血管形成引起的視網(wǎng)膜及脈絡(luò)膜病變亦十分有效，且目前抗VEGF被推薦為糖尿病性黃斑水腫一線治療方式，可有效改善CMT值，而最終提高患者視力。

本研究研究結(jié)果顯示，兩組治療后在3月、5月時(shí)檢測(cè)的CMT、BCVA、MD水平情況均有改善，且觀察組改善更加顯著（P＜0.05），說(shuō)明玻璃體腔注射雷珠單抗聯(lián)合PRP治療DR在降低CMT和改善視力水平方面更具優(yōu)勢(shì)。潘竹娟等[11]指出，PRP聯(lián)合雷珠單抗、曲安奈德兩種藥物玻璃體腔注射治療可以有效改善BCVA、CMT，且未發(fā)現(xiàn)青光眼、眼內(nèi)炎、視網(wǎng)膜脫離等嚴(yán)重并發(fā)癥，與PRP單獨(dú)治療相比更安全有效。鄒紅等[12]指出，PRP聯(lián)合雷珠單抗治療DR可以在一定程度上改善患者的黃斑水腫；本研究結(jié)果與上述研究結(jié)果一致。本研究?jī)山M治療前和治療1月CMT、BCVA、MD比較有所改善，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），考慮單純PRP治療Ⅲ期（重度非增殖）及Ⅲ期以上DR，引起相應(yīng)病理生理改變，部分患者可表現(xiàn)為短期內(nèi)反應(yīng)性黃斑區(qū)水腫加重及視敏度輕度下降，故早期病情控制效果欠佳，短期內(nèi)無(wú)法顯著改善黃斑水腫、視力水平，單一短期臨床應(yīng)用存在局限性。

綜上所述，玻璃體腔注射雷珠單抗聯(lián)合PRP治療DR能夠發(fā)揮相互協(xié)同作用，可以有效改善患者最佳矯正視力和平均視野缺損，減少黃斑中心凹視網(wǎng)膜厚度。本研究局限之處在于樣本量少，研究時(shí)間短，臨床研究結(jié)果可能存在偏倚，后續(xù)有待進(jìn)一步開展大范圍、多中心、前瞻性研究，提高研究結(jié)果客觀性。